К неспецифическим факторам защиты относят. Виды иммунитета

Механические факторы . Кожа и слизистые оболочки ме­ханически препятствуют проникновению микроорганизмов и других антигенов в организм. Последние все же могут попадать в организм при заболеваниях и повреждениях кожи (травмы, ожоги, воспалительные заболевания, укусы насекомых, живот­ных и т. д.), а в некоторых случаях и через нормальную кожу и слизистую оболочку, проникая между клетками или через клет­ки эпителия (например, вирусы). Механическую защиту осуще­ствляет также реснитчатый эпителий верхних дыхательных пу­тей, так как движение ресничек постоянно удаляет слизь вмес­те с попавшими в дыхательные пути инородными частицами и микроорганизмами.

Физико-химические факторы . Антимикробными свой­ствами обладают уксусная, молочная, муравьиная и другие кис­лоты, выделяемые потовыми и сальными железами кожи; соля­ная кислота желудочного сока, а также протеолитические и другие ферменты, имеющиеся в жидкостях и тканях организма. Особая роль в антимикробном действии принадлежит ферменту лизоциму. Этот протеолитический фермент получил название «мурамидаза», так как разрушает клеточную стенку бактерий и других клеток, вызывая их гибель и способствуя фагоцитозу. Лизоцим вырабатывают макрофаги и нейтрофилы. Содержится он в больших количествах во всех секретах, жидко­стях и тканях организма (кровь, слюна, слезы, молоко, кишеч­ная слизь, мозг и т. д.). Снижение уровня фермента приводит к возникновению инфекционных и других воспалительных заболе­ваний. В настоящее время осуществлен химический синтез лизоцима, и он используется как медицинский препарат для лече­ния воспалительных заболеваний.

Иммунобиологические факторы . В процессе эволюции сформировался комплекс гуморальных и клеточных факторов не­специфической резистентности, направленных на устранение чу­жеродных веществ и частиц, попавших в организм.

Гуморальные факторы неспецифической резистентности со­стоят из разнообразных белков, содержащихся в крови и жид­костях организма. К ним относятся белки системы комплемен­та, интерферон, трансферрин, β-лизины, белок пропердин, фибронектин и др.

Белки системы комплемента обычно неактивны, но приоб­ретают активность в результате последовательной активации и взаимодействия компонентов комплемента. Интерферон оказы­вает иммуномодулирующий, пролиферативный эффект и вызы­вает в клетке, инфицированной вирусом, состояние противови­русной резистентности. β -Лизины вырабатываются тромбоцита­ми и обладают бактерицидным действием. Трансферрин конку­рирует с микроорганизмами за необходимые для них метаболи­ты, без которых возбудители не могут размножаться. Белок про-пердин участвует в активации комплемента и других реакциях. Сывороточные ингибиторы крови, например р-ингибиторы (р-липопротеины), инактивируют многие вирусы в результате не­специфической блокады их поверхности.

Отдельные гуморальные факторы (некоторые компоненты ком­племента, фибронектин и др.) вместе с антителами взаимодей­ствуют с поверхностью микроорганизмов, способствуя их фаго­цитозу, играя роль опсонинов.

Большое значение в неспецифической резистентности имеют клетки , способные к фагоцитозу, а также клетки с цитотоксической активностью, называемые естественными киллерами, или NK-клетками. NK-клетки представляют собой особую популяцию лимфоцитоподобных клеток (большие гранулосодержащие лим­фоциты), обладающих цитотоксическим действием против чуже­родных клеток (раковых, клеток простейших и клеток, поражен­ных вирусом). Видимо, NK-клетки осуществляют в организме противоопухолевый надзор.

В поддержании резистентности организма имеет большое зна­чение и нормальная микрофлора организма.

№ 53 Комплемент, его структура, функции, пути актива­ции, роль в иммунитете.

Природа и характеристика комплемента . Комплемент является одним из важных фак­торов гуморального иммунитета, играющим роль в защите организма от антигенов. Комплемент представляет со­бой сложный комплекс белков сыворотки крови, находящийся обычно в неактивном состоянии и активирующийся при соедине­нии антигена с антителом или при агрега­ции антигена. В состав комплемента входят 20 взаимодействующих между собой белков, девять из которых являются основными ком­понентами комплемента; их обозначают циф­рами: С1, С2, СЗ, С4... С9. Важную роль играют также факторы В, D и Р (пропердин). Белки комплемента относятся к глобулинам и отличаются между собой по ряду физико-химических свойств. В частности, они сущес­твенно различаются по молекулярной массе, а также имеют сложный субъединичный состав: Cl-Clq, Clr, Cls; СЗ-СЗа, СЗЬ; С5-С5а, С5b и т. д. Компоненты комплемента синтези­руются в большом количестве (составляют 5-10% от всех белков крови), часть из них образуют фагоциты.

Функции комплемента многообразны: а) участвует в лизисе микробных и других клеток (цитотоксическое действие); б) обладает хемотаксической активностью; в) принимает учас­тие в анафилаксии; г) участвует в фагоцитозе. Следовательно, комплемент является компонен­том многих иммунологических реакций, направ­ленных на освобождение организма от микробов и других чужеродных клеток и антигенов (на­пример, опухолевых клеток, трансплантата).

Механизм активации комплемента очень сложен и представляет собой каскад фер­ментативных протеолитических реакций, в результате которого образуется активный цитолитический комплекс, разрушающий стен­ку бактерии и других клеток. Известны три пути активации комплемента: классический, альтернативный и лектиновый.

По классическому пути комплемент активирует­ся комплексом антиген-антитело. Для этого достаточно участия в связывании антигена одной молекулы IgM или двух молекул IgG. Процесс начинается с присоединения к ком­плексу АГ+АТ компонента С1, который рас­падается на субъединицы Clq, Clr и С Is. Далее в реакции участвуют последовательно активированные «ранние» компоненты комплемента в такой последовательности: С4, С2, СЗ. Эта реакция имеет характер усиливающе­гося каскада, т. е. когда одна молекула пре­дыдущего компонента активирует несколько молекул последующего. «Ранний» компонент комплемента С3 активирует компонент С5, который обладает свойством прикрепляться к мембране клетки. На компоненте С5 путем последовательного присоединения «поздних» компонентов С6, С7, С8, С9 образуется литический или мембраноатакующий комплекс который нарушает целостность мембраны (образует в ней отверстие), и клетка погибает в результате осмотического лизиса.

Альтернативный путь активации комплемен­та проходит без участия антител. Этот путь характерен для защиты от грамотрицательных микробов. Каскадная цепная реакция при аль­тернативном пути начинается с взаимодействия антигена (например, полисахарида) с протеи­нами В, D и пропердином (Р) с последующей активацией компонента СЗ. Далее реакция идет так же, как и при классическом пути - образу­ется мембраноатакующий комплекс.

Лектиновыи путь активации комплемента также происходит без участия антител. Он ини­циируется особым маннозосвязывающим белком сыворотки крови, который после взаимодейс­твия с остатками маннозы на поверхности мик­робных клеток катализирует С4. Дальнейший каскад реакций сходен с классическим путем.

В процессе активации комплемента обра­зуются продукты протеолиза его компонен­тов - субъединицы СЗа и СЗb, С5а и С5b и дру­гие, которые обладают высокой биологической активностью. Например, СЗа и С5а принимают участие в анафилактических реакциях, являют­ся хемоаттрактантами, СЗb - играет роль в опсонизации объектов фагоцитоза, и т. д. Сложная каскадная реакция комплемента происходит с участием ионов Са 2+ и Mg 2+ .

№ 54 Интерфероны, природа. Способы получения и применения.

Интерферон относится к важным защитным белкам иммунной системы. Открыт при изучении интерференции вирусов, т. е. явления, когда животные или культуры клеток, инфициро­ванные одним вирусом, становились нечувс­твительными к заражению другим вирусом. Оказалось, что интерференция обусловлена образующимся при этом белком, обладаю­щим защитным противовирусным свойством. Этот белок назвали интерфероном.

Интерферон представляет собой семейство белков-гликопротеидов, которые синтезируются клетками иммунной системы и соединитель­ной ткани. В зависимости от того, какими клетками синтезируется интерферон, выделя­ют три типа: α, β и γ-интерфероны.

Альфа-интерферон вырабатывается лейко­цитами и он получил название лейкоцитар­ного; бета-интерферон называют фибробластным, поскольку он синтезируется фибробластами - клетками соединительной ткани, а гамма-интерферон - иммунным, так как он вырабатывается активированными Т-лимфоцитами, макрофагами, естественными киллерами, т. е. иммунными клетками.

Интерферон синтезируется в организме постоянно, и его концентрация в крови де­ржится на уровне примерно 2 МЕ/мл (1 меж­дународная единица - ME - это количество интерферона, защищающее культуру клеток от 1 ЦПД 50 вируса). Выработка интерферона резко возрастает при инфицировании виру­сами, а также при воздействии индукторов интерферона, например РНК, ДНК, сложных полимеров. Такие индукторы интерферона получили название интерфероногенов.

Помимо противовирусного действия интер­ферон обладает противоопухолевой защитой, так как задерживает пролиферацию (размноже­ние) опухолевых клеток, а также иммуномодулирующей активностью, стимулируя фагоцитоз, естественные киллеры, регулируя антителообразование В-клетками, активируя экспрессию главного комплекса гистосовместимости.

Механизм действия интерферона сложен. Интерферон непосредственно на вирус вне клетки не действует, а связывается со спе­циальными рецепторами клеток и оказыва­ет влияние на процесс репродукции вируса внутри клетки на стадии синтеза белков.

Применение интерферона . Действие интерферона тем эффективнее, чем раньше он начинает синтезироваться или пос­тупать в организм извне. Поэтому его использу­ют с профилактической целью при многих ви­русных инфекциях, например гриппе, а также с лечебной целью при хронических вирусных инфекциях, таких как парентеральные гепати­ты (В, С, D), герпес, рассеянный склероз и др. Интерферон дает положительные результаты при лечении злокачественных опухолей и забо­леваний, связанных с иммунодефицитами.

Интерфероны обладают видоспецифичностью, т. е. интерферон человека менее эффек­тивен для животных и наоборот. Однако эта видоспецифичность относительна.

Получение интерферона . Получают интерферон двумя способами: а) путем инфи­цирования лейкоцитов или лимфоцитов кро­ви человека безопасным вирусом, в результате чего инфицированные клетки синтезируют интерферон, который затем выделяют и конс­труируют из него препараты интерферона; б) генно-инженерным способом - путем выра­щивания в производственных условиях рекомбинантных штаммов бактерий, способных продуцировать интерферон. Обычно используют рекомбинантные штаммы псевдомонад, кишечной палочки со встроенными в их ДНК генами интерферона. Интерферон, получен­ный генно-инженерным способом, носит на­звание рекомбинантного. В нашей стране рекомбинантный интерферон получил офици­альное название «Реаферон». Производство этого препарата во многом эффективнее и дешевле, чем лейкоцитарного.

Рекомбинантный интерферон нашел ши­рокое применение в медицине как профилак­тическое и лечебное средство при вирусных инфекциях, новообразованиях и при иммунодефицитах.

№ 55 Видовой (наследственный) иммунитет.

Примером

Объяснить видовой иммунитет можно с разных позиций, прежде всего отсутствием у того или иного вида рецепторного аппарата, обеспечивающего пер­вый этап взаимодействия данного антигена с клетками или молекулами-мишенями, опре­деляющими запуск патологического процесса или активацию иммунной системы. Не исклю­чены также возможность быстрой деструкции антигена, например, ферментами организма или же отсутствие условий для приживления и размножения микроба (бактерий, вирусов) в организме. В конечном итоге это обусловле­но генетическими особенностями вида, в час­тности отсутствием генов иммунного ответа к данному антигену.

Видовой иммунитет может быть абсолют­ным и относительным. Например, нечувс­твительные к столбнячному токсину лягушки могут реагировать на его введение, если по­высить температуру их тела. Белые мыши, не чувствительные к какому-либо антигену, при­обретают способность реагировать на него, если воздействовать на них иммунодепрессантами или удалить у них центральный орган иммунитета - тимус.

№ 56 Понятие об иммунитете. Виды иммунитета.

Иммунитет – это способ защиты организма от генетически чужеродных веществ – антигенов экзогенного и эндогенного происхождения, направленный на поддержание и сохранение гомеостаза, структурной и функциональной целостности организма, биологической (антигенной)индивидуальности каждого организма и вида в целом.

Различают несколько основных видов иммунитета.

Врожденный, иди видовой, иммунитет , он же наследственный, генетический, консти­туциональный - это выработанная в про­цессе филогенеза генетически закреплен­ная, передающаяся по наследству невоспри­имчивость данного вида и его индивидов к какому-либо антигену (или микроорганиз­му), обусловленная биологическими осо­бенностями самого организма, свойствами данного антигена, а также особенностями их взаимодействия.

Примером может служить невосприимчи­вость человека к некоторым возбудителям, в том числе к особо опасным для сельскохо­зяйственных животных (чума крупного рога­того скота, болезнь Ньюкасла, поражающая птиц, оспа лошадей и др.), нечувствитель­ность человека к бактериофагам, поражаю­щим клетки бактерий. К генетическому им­мунитету можно также отнести отсутствие взаимных иммунных реакций на тканевые антигены у однояйцовых близнецов; различают чувствительность к одним и тем же антигенам у различных линий животных, т. е. животных с различным генотипом.

Видовой иммунитет может быть абсолют­ным и относительным . Например, нечувс­твительные к столбнячному токсину лягушки могут реагировать на его введение, если по­высить температуру их тела. Белые мыши, не чувствительные к какому-либо антигену, при­обретают способность реагировать на него, если воздействовать на них иммунодепрессантами или удалить у них центральный орган иммунитета - тимус.

Приобретенный иммунитет - это невос­приимчивость к антигену чувствительного к нему организма человека, животных и пр., приобретаемая в процессе онтогенеза в результате естественной встречи с этим антигеном организма, например, при вак­цинации.

Примером естественного приобретенного иммунитета у человека может служить не­восприимчивость к инфекции, возникающая после перенесенного заболевания, так назы­ваемый постинфекционный иммунитет (на­пример, после брюшного тифа, дифтерии и других инфекций), а также «проиммуниция», т. е. приобретение невосприимчивости к ряду микроорганизмов, обитающих в окружающей среде и в организме человека и постепен­но воздействующих на иммунную систему своими антигенами.

В отличие от приобретенного иммунитета в результате перенесенного инфекционного за­болевания или «скрытной» иммунизации, на практике широко используют преднамерен­ную иммунизацию антигенами для создания к ним невосприимчивости организма. С этой целью применяют вакцинацию, а также вве­дение специфических иммуноглобулинов, сывороточных препаратов или иммунокомпетентных клеток. Приобретаемый при этом иммунитет называют поствакци­нальным, и служит он для защиты от возбу­дителей инфекционных болезней, а также других чужеродных антигенов.

Приобретенный иммунитет может быть ак­тивным и пассивным . Активный иммунитет обусловлен активной реакцией, активным вовлечением в процесс иммунной системы при встрече с данным антигеном (например, поствакцинальный, постинфекционный им­мунитет), а пассивный иммунитет формируется за счет введения в организм уже готовых иммунореагентов, способных обеспечить защиту от антигена. К таким иммунореагентам отно­сятся антитела, т. е. специфические иммуног­лобулины и иммунные сыворотки, а также иммунные лимфоциты. Иммуноглобулины широко используют для пассивной иммуни­зации, а также для специфического лечения при многих инфекциях (дифтерия, ботулизм, бешенство, корь и др.). Пассивный иммуни­тет у новорожденных детей создается имму­ноглобулинами при плацентарной внутриут­робной передаче антител от матери ребенку ииграет существенную роль в защите от многих детских инфекций в первые месяцы жизни ребенка.

Поскольку в формировании иммунитета принимают участие клетки иммунной сис­темы и гуморальные факторы, принято ак­тивный иммунитет дифференцировать в за­висимости от того, какой из компонентов иммунных реакций играет ведущую роль в формировании защиты от антигена. В связи с этим различают клеточный, гуморальный, клеточно-гуморальный и гуморально-клеточ-ный иммунитет.

Примером клеточного иммунитета может служить противоопухолевый, а также транс­плантационный иммунитет, когда ведущую роль в иммунитете играют цитотоксические Т-лимфоциты-киллеры; иммунитет при ток-синемических инфекциях (столбняк, боту­лизм, дифтерия) обусловлен в основном ан­тителами (антитоксинами); при туберкулезе ведущую роль играют иммунокомпетентные клетки (лимфоциты, фагоциты) с участием специфических антител; при некоторых ви­русных инфекциях (натуральная оспа, корь и др.) роль в защите играют специфические антитела, а также клетки иммунной системы.

В инфекционной и неинфекционной пато­логии и иммунологии для уточнения харак­тера иммунитета в зависимости от природы и свойств антигена пользуются также такой терминологией: антитоксический, противо­вирусный, противогрибковый, противобактериальный, противопротозойный, трансплан­тационный, противоопухолевый и другие ви­ды иммунитета.

Наконец, иммунное состояние , т. е. актив­ный иммунитет, может поддерживаться, со­храняться либо в отсутствие, либо только в присутствии антигена в организме. В первом случае антиген играет роль пускового фак­тора, а иммунитет называют стерильным. Во втором случае иммунитет трактуют как не­стерильный. Примером стерильного иммуни­тета является поствакцинальный иммунитет при введении убитых вакцин, а нестерильно­го- иммунитет при туберкулезе, который со­храняется только в присутствии в организме микобактерий туберкулеза.

Иммунитет (резистентность к антигену) может быть системным, т. е. генерализован­ным, и местным, при котором наблюдается более выраженная резистентность отдельных органов и тканей, например слизистых верх­них дыхательных путей (поэтому иногда его называют мукозальным).

№ 57 Структура и функции иммунной системы. Кооперация иммунокомпетентных клеток.

Структура иммунной системы. Иммунная система представлена лимфоидной тканью. Это спе­циализированная, анатомически обособленная ткань, разбросан­ная по всему организму в виде различных лимфоидных образо­ваний. К лимфоидной ткани относятся вилочковая, или зобная, железа, костный мозг, селезенка, лимфатические узлы (группо­вые лимфатические фолликулы, или пейеровы бляшки, минда­лины, подмышечные, паховые и другие лимфатические образо­вания, разбросанные по всему организму), а также циркулиру­ющие в крови лимфоциты. Лимфоидная ткань состоит из ретикулярных клеток, составляющих остов ткани, и лимфо­цитов, находящихся между этими клетками. Основными функ­циональными клетками иммунной системы являются лимфоци­ты, подразделяющиеся на Т- и В-лимфоциты и их субпопуля­ции. Общее число лимфоцитов в человеческом организме дос­тигает 10 12 , а общая масса лимфоидной ткани составляет при­мерно 1-2 % от массы тела.

Лимфоидные органы делят на центральные (первичные) и периферические (вторичные).

Функции иммунной системы. Иммунная система выполняет функцию специфической зашиты от анти­генов, представ­ляющую собой лимфоидную ткань, способную комплексом клеточных и гуморальных реак­ций, осуществляемых с помощью набора иммунореагентов, нейтрализовать, обезвредить, удалить, разрушить генетически чужеродный антиген, попавший в организм извне или об­разовавшийся в самом организме.

Специфическая функция иммунной системы в обезвреживании антигенов дополняется ком­плексом механизмов и реакций неспецифичес­кого характера, направленных на обеспечение резистентности организма к воздействию любых чужеродных веществ, в том числе и антигенов.

Иммунный ответ

Цитокины

№ 58 Иммунокомпетентные клетки. Т- и В-лимфоциты, макрофаги, их кооперация.

Иммунокомпетентные клетки - клетки, способные специфически распознавать антиген и отвечать на него иммунной реакцией. Такими клетками являются Т- и В-лимфоциты (тимусзависимые и костномозговые лимфоциты), которые под влиянием чужеродных агентов дифференцируются в сенсибилизированный лимфоцит и плазматическую клетку.

Т-лимфоциты – это сложная по составу группа клеток, которая происходит от полипотентной стволовой клетки костного мозга, а созревает и дифференцируется в тимусе из предшественников. Т-лимфоциты разделяются на две субпопуляции: иммунорегуляторы и эффекторы. Задачу регуляции иммунного ответа выполняют Т-хелперы. Эффекторную функцияю осуществляют Т-киллеры и естественные киллеры. В орагнизме Т-лимфоциты обеспечивают клеточные формы иммунного ответа, определяют силу и продолжительность иммунной реакции.

B-лимфоциты – преимущественно эффекторные иммунокомпетентные клетки. Зрелые В-лимфоциты и их потомки – плазматические клетки являются антителопродуцентами. Их основными продуктами являются иммуноглобулины. В-лимфоциты участвуют в формировании гуморального иммунитета, В-клеточной иммунологической памяти и гиперчувствительности немедленного типа.

Макрофаги - клетки соединительной ткани, способные к активному захвату и перевариванию бактерий, остатков клеток и других чужеродных для организма частиц. Основная функция макрофагов сводится к борьбе с теми бактериями, вирусами и простейшими, которые могут существовать внутри клетки-хозяина, при помощи мощных бактерицидных механизмов. Роль макрофагов в иммунитете исключительно важна - они обеспечивают фагоцитоз, переработку и представление антигена T-клеткам.

Кооперация иммунокомпетентных клеток . Иммунная реакция организма может иметь различный характер, но всегда начинается с захвата антигена макрофагами крови и тканей или же со связывания со стромой лимфоидных органов. Нередко антиген адсорбируется также на клетках паренхиматозных органов. В макрофагах он может полностью разрушаться, но чаше подвергается лишь частичной деградации. В частности, большинство антигенов в лизосомах фагоцитов в печение часа подвергается ограниченной денатурации и протеолизу. Оставшиеся от них пептиды (как правило, два-три остатка аминокислот) комплексируются с экспрессированными на внешней мембране макрофагов молекулами МНС.

Макрофаги и все другие вспомогательные клетки, несущие на внешней мембране антигены, называются антигенпрезентирующими, именно благодаря им Т- и В-лимфоциты, выполняя функцию презентации, позволяют быстро распознавать антиген.

Иммунный ответ в виде антителообразования происходит при распознавании В-клетками антигена, который индуцирует их пролиферацию и дифференциацию в плазмоцит. Прямое воздействие на В-клетку без участия Т-клеток могут оказать только тимуснезависимые антигены. В этом случае В-клетки кооперируются с Т-хелперами и макрофагами. Кооперация на тимусза-висимый антиген начинается с его презентации на макрофаге Т-хелперу. В механизме этого распознавания ключевую роль имеют молекулы МНС, так как рецепторы Т-хелперов распознают номинальный антиген как комплекс в целом или же как модифицированные номинальным антигеном молекулы МНС, приобретшие чужеродность. Распознав антиген, Т-хелперы секретируют γ-интерферон, который активирует макрофаги и способствует уничтожению захваченных ими микроорганизмов. Хелперный эффект на В-клетки проявляется пролиферацией и дифференциацией их в плазмоциты. В распознавании антигена при клеточном характере иммунного ответа, кроме Т-хелперов, участвуют также Т-киллеры, которые обнаруживают антиген на тех антигенпрезентирующих клетках, где он комплексируется с молекулами МНС. Более того, Т-киллеры, обусловливающие цитолиз, способны распознавать не только трансформированный, но и нативный антиген. Приобретая способность вызывать цитолиз, Т-киллеры связываются с комплексом антиген + молекулы МНС класса 1 на клетках-мишенях; привлекают к месту соприкосновения с ними цитоплазма-тические гранулы; повреждают мембраны мишеней после экзоцитоза их содержимого.

В результате продуцируемые Т-киллерами лимфотоксины вызывают гибель всех трансформированных клеток организма, причем особенно чувствительны к нему клетки, зараженные вирусом. При этом наряду с лимфотоксином активированные Т-киллеры синтезируют интерферон, который препятствует проникновению вирусов в окружающие клетки и индуцирует в клетках образование рецепторов лимфотоксина, тем самым повышая их чувствительность к литическому действию Т-киллеров.

Кооперируясь в распознавании и элиминации антигенов, Т-хелперы и Т-киллеры не только активируют друг друга и своих предшественников, но и макрофагов. Те же, в свою очередь, стимулируют активность различных субпопуляций лимфоцитов.

Регуляция клеточного иммунного ответа, как и гуморального, осуществляется Т-супрессорами, которые воздействуют на пролиферацию цитотоксических и антигенпрезентирующих клеток.

Цитокины . Все процессы кооперативных взаимодействий им-мунокомпетентных клеток, независимо от характера иммунного ответа, обусловливаются особыми веществами с медиаторными свойствами, которые секретируются Т-хелперами, Т-киллерами, мононуклеарными фагоцитами и некоторыми другими клетками, участвующими в реализации клеточного иммунитета. Все их многообразие принято называть цитокинами. По структуре цитокины являются протеинами, а по эффекту действия - медиаторами. Вырабатываются они при иммунных реакциях и обладают потенциирующим и аддитивным действием; быстро синтезируясь, цитокины расходуются в короткие сроки. При угасании иммунной реакции синтез цитокинов прекращается.

№ 59 Иммуноглобулины, структура и функции.

Природа иммуноглобулинов. В ответ на введение антигена иммунная систе­ма вырабатывает антитела - белки, способные специфически со­единяться с антигеном, вызвавшим их образование, и таким образом участвовать в иммунологических реакциях. Относятся ан­титела к γ-глобулинам, т. е. наименее подвижной в электричес­ком поле фракции белков сыворотки крови. В организме γ-глобулины вырабатываются особыми клетками - плазмоцитами. γ-глобулины, несущие функции антител, получили название иммуноглобули­нов и обозначаются символом Ig. Следовательно, антитела - это иммуноглобулины , вырабатываемые в ответ на введение анти­гена и способные специфически взаимодействовать с этим же антигеном.

Функции. Первичная функция состоит во взаимодсйствии их активных центров с комплементарными им де­терминантами антигенов. Вторичная функция состоит в их способности:

Связывать антиген с целью его нейтрализации и элиминации из организма, т. е. принимать участие в формировании защи­ты от антигена;

Участвовать в распознавании «чужого» антигена;

Обеспечивать кооперацию иммунокомпетентных клеток (мак­рофагов, Т- и В-лимфоцитов);

Участвовать в различных формах иммунного ответа (фагоци­тоз, киллерная функция, ГНТ, ГЗТ, иммунологическая то­лерантность, иммунологическая память).

Структура антител. Белки иммуноглобулинов по химическому составу относятся к гликопротеидам, так как состоят из проте­ина и Сахаров; построены из 18 аминокислот. Имеют видовые отличия, связанные главным образом с набором аминокислот. Их молекулы имеют цилиндрическую форму, они видны в электронном микроскопе. До 80 % иммуноглобулинов имеют константу седиментации 7S; устойчивы к слабым кисло­там, щелочам, нагреванию до 60 °С. Выделить иммуноглобули­ны из сыворотки крови можно физическими и химическими ме­тодами (электрофорез, изоэлектрическое осаждение спиртом и кислотами, высаливание, аффинная хроматография и др.). Эти методы используют в производстве при приготовлении иммуно­биологических препаратов.

Иммуноглобулины по структуре, антигенным и иммунобио­логическим свойствам разделяются на пять классов: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD. Иммуноглобулины М, G, А имеют под­классы. Например, IgG имеет четыре подкласса (IgG, IgG 2 , IgG 3 , IgG 4). Все классы и подклассы различаются по аминокис­лотной последовательности.

Молекулы иммуноглобулинов всех пяти классов состоят из полипептидных цепей: двух одинаковых тяжелых цепей Н и двух одинаковых легких цепей - L, соединенных между собой дисульфидными мостиками. Соответственно каждому классу иммуноглобулинов, т.е. М, G, A, E, D, разли­чают пять типов тяжелых цепей: μ (мю), γ (гамма), α (альфа), ε (эпсилон) и Δ (дельта), различающихся по антигенности. Легкие цепи всех пяти классов являются общими и бывают двух типов: κ (каппа) и λ (ламбда); L-цепи иммуноглобулинов различных классов могут вступать в соединение (рекомбинироваться) как с гомологичны­ми, так и с гетерологичными Н-цепями. Однако в одной и той же молекуле могут быть только идентичные L-цепи (κ или λ). Как в Н-, так и в L-цепях имеется вариабельная - V область, в которой последовательность амино­кислот непостоянна, и константная - С область с постоянным набором аминокислот. В легких и тяжелых цепях различают NH 2 - и СООН-концевые группы.

При обработке γ -глобулина меркаптоэтанолом разрушаются дисульфидные связи и молекула иммуноглобулина распадается на отдельные цепи полипептидов. При воздействии протеолитическим ферментом папаином иммуноглобулин расщепляется на три фрагмента: два не кристаллизующихся, содержащих детерминантные группы к антигену и названных Fab-фрагментами I и II и один кристаллизующий Fc-фрагмент. FabI- и FabII-фрагменты сходны по свойствам и аминокислотному составу и отличаются от Fc-фрагмента; Fab-и Fc-фрагменты являются компактными образованиями, соеди­ненными между собой гибкими участками Н-цепи, благодаря чему молекулы иммуноглобулина имеют гибкую структуру.

Как Н-цепи, так и L-цепи имеют отдельные, линейно свя­занные компактные участки, названные доменами; в Н-цепи их по 4, а в L-цепи - по 2.

Активные центры, или детерминанты, которые формиру­ются в V-областях, занимают примерно 2 % поверхности мо­лекулы иммуноглобулина. В каждой молекуле имеются две де­терминанты, относящиеся к гипервариабельным участкам Н-и L-цепей, т. е. каждая молекула иммуноглобулина может свя­зать две молекулы антигена. Поэтому антитела являются двух­валентными.

Типовой структурой молекулы иммуноглобулина является IgG. Остальные классы иммуноглобулинов отличаются от IgG дополнительными элементами организации их молеку­лы.

В ответ на введение любого антигена могут вырабатываться антитела всех пяти классов. Обычно вначале вырабатывается IgM, затем IgG, остальные - несколько позже.

№ 60 Классы иммуноглобулинов, их характеристика.

Иммуноглобулины по структуре, антигенным и иммунобио­логическим свойствам разделяются на пять классов: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD.

Иммуноглобулин класса G . Изотип G состав­ляет основную массу Ig сыворотки крови. На его долю приходится 70-80 % всех сывороточ­ных Ig, при этом 50 % содержится в тканевой жидкости. Среднее содержание IgG в сыворот­ке крови здорового взрослого человека 12 г/л. Период полураспада IgG - 21 день.

IgG - мономер, имеет 2 антигенсвязывающих центра (может одновременно свя­зать 2 молекулы антигена, следовательно, его валентность равна 2), молекулярную массу около 160 кДа и константу седиментации 7S. Различают подтипы Gl, G2, G3 и G4. Синтезируется зрелыми В-лимфоцитами и плазматическими клетками. Хорошо опре­деляется в сыворотке крови на пике первич­ного и при вторичном иммунном ответе.

Обладает высокой аффинностью. IgGl и IgG3 связывают комплемент, причем G3 ак­тивнее, чем Gl. IgG4, подобно IgE, обладает цитофильностью (тропностью, или сродс­твом, к тучным клеткам и базофилам) и участ­вует в развитии аллергической реакции I типа. В иммунодиагностических реакциях IgG может проявлять себя как не­полное антитело.

Легко проходит через плацентарный барь­ер и обеспечивает гуморальный иммунитет новорожденного в первые 3-4 месяца жизни. Способен также выделяться в секрет слизис­тых, в том числе в молоко путем диффузии.

IgG обеспечивает нейтрализацию, опсонизацию и маркирование антигена, осуществля­ет запуск комплемент-опосредованного цито­лиза и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

Иммуноглобулин класса М. Наиболее круп­ная молекула из всех Ig. Это пентамер, кото­рый имеет 10 антигенсвязывающих центров, т. е. его валентность равна 10. Молекулярная масса его около 900 кДа, константа седи­ментации 19S. Различают подтипы Ml и М2. Тяжелые цепи молекулы IgM в отличие от других изотипов построены из 5 доменов. Период полураспада IgM - 5 дней.

На его долю приходится около 5-10 % всех сывороточных Ig. Среднее содержание IgM в сыворотке крови здорового взрослого человека составляет около 1 г/л. Этот уровень у человека достигается уже к 2-4-летнему возрасту.

IgM филогенетически - наиболее древний иммуноглобулин. Синтезируется предшест­венниками и зрелыми В-лимфоцитами. Образуется в начале первичного иммунного ответа, также первым начинает синтезиро­ваться в организме новорожденного - опре­деляется уже на 20-й неделе внутриутробного развития.

Обладает высокой авидностью, наиболее эффективный активатор комплемента по клас­сическому пути. Участвует в формировании сывороточного и секреторного гуморального иммунитета. Являясь полимерной молекулой, содержащей J-цепь, может образовывать сек­реторную форму и выделяться в секрет сли­зистых, в том числе в молоко. Большая часть нормальных антител и изоагглютининов относится к IgM.

Не проходит через плаценту. Обнаружение специфических антител изотипа М в сыво­ротке крови новорожденного указывает на бывшую внутриутробную инфекцию или де­фект плаценты.

IgM обеспечивает нейтрализацию, опсонизацию и маркирование антигена, осуществля­ет запуск комплемент-опосредованного цито­лиза и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

Иммуноглобулин класса А. Существует в сы­вороточной и секреторной формах. Около 60 % всех IgA содержится в секретах слизистых.

Сывороточный IgA: На его долю прихо­дится около 10-15% всех сывороточных Ig. В сыворотке крови здорового взрослого чело­века содержится около 2,5 г/л IgA, максимум достигается к 10-летнему возрасту. Период полураспада IgA - 6 дней.

IgA - мономер, имеет 2 антигенсвязывающих центра (т. е. 2-валентный), молекуляр­ную массу около 170 кДа и константу седи­ментации 7S. Различают подтипы А1 и А2. Синтезируется зрелыми В-лимфоцитами и плазматическими клетками. Хорошо опре­деляется в сыворотке крови на пике первич­ного и при вторичном иммунном ответе.

Обладает высокой аффинностью. Может быть неполным антителом. Не связывает комплемент. Не проходит через плацентар­ный барьер.

IgA обеспечивает нейтрализацию, опсони-зацию и маркирование антигена, осуществля­ет запуск антителозависимой клеточно-опос-редованной цитотоксичности.

Секреторный IgA: В отличие от сывороточ­ного, секреторный sIgA существует в полимерной форме в виде ди- или тримера (4- или 6-валентный) и содержит J- и S-пeптиды. Молекулярная масса 350 кДа и выше, константа седиментации 13S и выше.

Синтезируется зрелыми В-лимфоцитами и их по­томками - плазматическими клетками со­ответствующей специализации только в пре­делах слизистых и выделяется в их секреты. Объем продукции может достигать 5 г в сутки. Пул slgA считается самым многочисленным в организме - его количество превышает суммарное содержание IgM и IgG. В сыворотке крови не обнаруживается.

Секреторная форма IgA - основной фак­тор специфического гуморального местного иммунитета слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы и респираторного тракта. Благодаря S-цепи он устойчив к действию протеаз. slgA не активи­рует комплемент, но эффективно связывается с антигенами и нейтрализует их. Он препятс­твует адгезии микробов на эпителиальных клетках и генерализации инфекции в преде­лах слизистых.

Иммуноглобулин класса Е. Называют так­же реагином. Содержание в сыворотке крови крайне невысоко - примерно 0,00025 г/л. Обнаружение требует применения специаль­ных высокочувствительных методов диагнос­тики. Молекулярная масса - около 190 кДа, константа седиментации - примерно 8S, мо­номер. На его долю приходится около 0,002 % всех циркулирующих Ig. Этот уровень дости­гается к 10-15 годам жизни.

Синтезируется зрелыми В-лимфоцитами и плазматическими клетками преиму­щественно в лимфоидной ткани бронхолегочного дерева и ЖКТ.

Не связывает комплемент. Не проходит че­рез плацентарный барьер. Обладает выражен­ной цитофильностью - тропностью к тучным клеткам и базофилам. Участвует в развитии гиперчувствительности немедленного типа - реакция I типа.

Иммуноглобулин класса D. Сведений об Ig данного изотипа не так много. Практически полностью содержится в сыворотке крови в концентрации около 0,03 г/л (около 0,2 % от общего числа циркулирующих Ig). IgD имеет молекулярную массу 160 кДа и константу се­диментации 7S, мономер.

Не связывает комплемент. Не проходит че­рез плацентарный барьер. Является рецепто­ром предшественников В-лимфоцитов.

№ 61 Антигены: определение, основные свойства. Антиге­ны бактериальной клетки.

Антиген – это биополимер органической природы, генетически чужеродный для макроорганизма, который при попадании в последний распознаётся его иммунной системой и вызывает иммунные реакции, направленные на его устранение.

Антигены обладают рядом характерных свойств: антигенностью, специфичностью и иммуногенностью.

Антигенность . Под антигенностью понимают потенциаль­ную способность молекулы антигена акти­вировать компоненты иммунной системы и специфически взаимодействовать с фактора­ми иммунитета (антитела, клон эффекторных лимфоцитов). Иными словами, антиген дол­жен выступать специфическим раздражителем по отношению к иммунокомпетентным клет­кам. При этом взаимодействие компоненты иммунной системы происходит не со всей молекулой одновременно, а только с ее не­большим участком, который получил название «антигенная детерминанта», или «эпитоп».

Чужеродность является обязательным усло­вием для реализации антигенности. По этому критерию система приобретенного иммунитета дифференцирует потенциально опасные объ­екты биологического мира, синтезированные с чужеродной генетической матрицы. Понятие «чужеродность» относительное, так как имму-нокомпетентные клетки не способны напря­мую анализировать чужеродный генетический код. Они воспринимают лишь опосредованную информацию, которая, как в зеркале, отражена в молекулярной структуре вещества.

Иммуногенность - потенциальная способ­ность антигена вызывать по отношению к себе в макроорганизме специфическую за­щитную реакцию. Степень иммуногенности зависит от ряда факторов, которые можно объединить в три группы: 1. Молекулярные особенности антигена; 2. Клиренс антигена в организме; 3. Реактивность макроорганизма.

К первой группе факторов отнесены природа, химический состав, молекулярный вес, струк­тура и некоторые другие характеристики.

Иммуногенность в значительной степени за­висит от природы антигена. Важна также оптическая изомерия аминокислот, составляющих молекулу белка. Большое значение имеет размер и молекулярная масса антигена. На степень иммуногенности также оказыва­ет влияние пространственная структура анти­гена. Оказалась также существенной стерическая стабильность молекулы антигена. Еще одним важным условием иммуно­генности является растворимость антигена.

Вторая группа факторов связана с динамикой поступления антигена в организм и его выведе­ния. Так, хорошо известна зависимость иммуногенности антигена от способа его введения. На иммунный ответ влияет количество пос­тупающего антигена: чем его больше, тем более выражен иммунный ответ.

Третья группа объединяет факторы , опреде­ляющие зависимость иммуногенности от со­стояния макроорганизма. В этой связи на пер­вый план выступают наследственные факторы.

Специфичностью называют способность ан­тигена индуцировать иммунный ответ к строго определенному эпитопу. Это свойство обуслов­лено особенностями формирования иммунно­го ответа - необходима комплементарность рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток к конкретной антигенной детерминанте. Поэтому специфичность антигена во многом определяется свойствами составляющих его эпитопов. Однако при этом следует учитывать условность границ эпитопов, их структурное разнообразие и гетерогенность клонов антигенреактивных лимфоцитовой специфичности. В результате этого организм на антигенное раз­дражение всегда отвечает поликлональными им­мунным ответом.

Антиге­ны бактериальной клетки. В структуре бактериальной клетки разли­чают жгутиковые, соматические, капсульные и некоторые другие антигены. Жгутиковые, или Н-антигены, локализуют­ся в локомоторном аппарате бактерий - их жгутиках. Они представляют собой эпитопы сократительного белка флагеллина. При на­гревании флагеллин денатурирует, и Н-антиген теряет свою специфичность. Фенол не действует на этот антиген.

Соматический, или О-антиген, связан с клеточной стенкой бактерий. Его основу со­ставляют ЛПС. О-антиген проявляет термос­табильные свойства - он не разрушается при длительном кипячении. Однако соматичес­кий антиген подвержен действию альдегидов (например, формалина) и спиртов, которые нарушают его структуру.

Капсулъные, или К-антигены, располагаются на поверхности клеточной стенки. Встречаются у бактерий, образующих капсулу. Как правило, К-антигены состоят из кислых полисахаридов (уроновые кислоты). В то же время у бациллы сибирской язвы этот антиген построен из по­липептидных цепей. По чувствительности к нагреванию различают три типа К-антигена: А, В, и L. Наибольшая термостабильность ха­рактерна для типа А, он не денатурирует даже при длительном кипячении. Тип В выдержи­вает непродолжительное нагревание (около 1 часа) до 60 "С. Тип L быстро разрушается при этой температуре. Поэтому частичное удале­ние К-антигена возможно путем длительного кипячения бактериальной культуры.

На поверхности возбудителя брюшного ти­фа и других энтеробактерий, которые облада­ют высокой вирулентностью, можно обнару­жить особый вариант капсульного антигена. Он получил название антигена вирулентнос­ти, или Vi-антигена. Обнаружение этого ан­тигена или специфичных к нему антител име­ет большое диагностическое значение.

Антигенными свойствами обладают также бактериальные белковые токсины, ферменты и некоторые другие белки, которые секретируются бактериями в окружающую среду (на­пример, туберкулин). При взаимодействии со специфическими антителами токсины, фер­менты и другие биологически активные моле­кулы бактериального происхождения теряют свою активность. Столбнячный, дифтерий­ный и ботулинический токсины относятся к числу сильных полноценных антигенов, поэ­тому их используют для получения анатокси­нов для вакцинации людей.

В антигенном составе некоторых бактерий выделяется группа антигенов с сильно выра­женной иммуногенностью, чья биологическая активность играет ключевую роль в формиро­вании патогенности возбудителя. Связывание таких антигенов специфическими антителами практически полностью инактивирует виру­лентные свойства микроорганизма и обеспечи­вает иммунитет к нему. Описываемые антиге­ны получили название протективных . Впервые протективный антиген был обнаружен в гнойном отделяемом карбункула, вызванного ба­циллой сибирской язвы. Это вещество являет­ся субъединицей белкового токсина, которая ответственна за активацию других, собственно вирулентных субъединиц - так называемого отечного и летального факторов.

№ 62 Антителообразование: первичный и вторичный от­вет.

Способность к образованию ан­тител появляется во внутриутробном периоде у 20-недельного эмбриона; после рождения начинается собственная продукция иммуноглобулинов, которая увеличивается до наступления зре­лого возраста и несколько снижается к старости. Динамика об­разования антител имеет различный характер в зависимости от силы антигенного воздействия (дозы антигена), частоты воздействия антигена, состояния организма и его иммунной системы. При первичном и повторном введении антигена динамика антителообразования также различна и протекает в несколько ста­дий. Выделяют латентную, логарифмическую, стацио­нарную фазу и фазу снижения.

В латентной фазе происходят переработка и представление антигена иммунокомпетентным клеткам, размножение клона клеток, специализированного на выработку антител к данному антигену, начинается синтез ан­тител. В этот период антитела в крови не обнаруживаются.

Во время логарифмической фазы синтезированные антитела высво­бождаются из плазмоцитов и поступают в лимфу и кровь.

В ста­ционарной фазе количество антител достигает максимума и ста­билизируется, затем наступает фаза снижения уровня антител. При первичном введении антигена (первичный иммунный от­вет) латентная фаза составляет 3-5 сут, логарифмическая - 7- 15 сут, стационарная - 15-30 сут и фаза снижения - 1-6 мес и более. Особенностью первичного иммунного ответа является то, что первоначально синтезируется IgM, а затем IgG.

В отличие от первичного иммунного ответа при вторичном введении антигена (вторичный иммунный ответ) латентный период укорочен до нескольких часов или 1-2 сут, логарифми­ческая фаза характеризуется быстрым нарастанием и значитель­но более высоким уровнем антител, который в последующих фазах длительно удерживается и медленно, иногда в течение не­скольких лет, снижается. При вторичном иммунном ответе в отличие от первичного синтезируются главным образом IgG.

Такое различие динамики антителообразования при первич­ном и вторичном иммунном ответе объясняется тем, что после первичного введения антигена в иммунной системе формирует­ся клон лимфоцитов, несущих иммунологическую память о данном антигене. После повторной встречи с этим же антиге­ном клон лимфоцитов с иммунологической памятью быстро раз­множается и интенсивно включает процесс антителогенеза.

Очень быстрое и энергичное антителообразование при повтор­ной встрече с антигеном используется в практических целях при необходимости получения высоких титров антител при произ­водстве диагностических и лечебных сывороток от иммунизиро­ванных животных, а также для экстренного создания иммуни­тета при вакцинации.

№ 63 Иммунологическая память. Иммунологическая толе­рантность.

Иммунологическая память. При повторной встрече с антигеном орга­низм формирует более активную и быструю иммунную реакцию - вторичный иммунный ответ. Этот феномен получил название имму­нологической памяти.

Иммунологическая память имеет высо­кую специфичность к конкретному анти­гену, распространяется как на гуморальное, так и клеточное звено иммунитета и обус­ловлена В- и Т-лимфоцитами. Она обра­зуется практически всегда и сохраняется годами и даже десятилетиями. Благодаря ней наш организм надежно защищен от повторных антигенных интервенций.

На сегодняшний день рассматривают два наиболее вероятных механизма формирова­ния иммунологической памяти. Один из них предполагает длительное сохранение анти­гена в организме. Этому имеется множество примеров: инкапсулированный возбудитель туберкулеза, персистирующие вирусы кори, полиомиелита, ветряной оспы и некоторые другие патогены длительное время, иногда всю жизнь, сохраняются в организме, под­держивая в напряжении иммунную систему. Вероятно также наличие долгоживущих де­ндритных АПК, способных длительно сохра­нять и презентировать антиген.

Другой механизм предусматривает, что в про­цессе развития в организме продуктивного им­мунного ответа часть антигенореактивных Т- или В-лимфоцитов дифференцируется в малые по­коящиеся клетки, или клетки иммунологической памяти. Эти клетки отличаются высокой спе­цифичностью к конкретной антигенной детер­минанте и большой продолжительностью жизни (до 10 лет и более). Они активно рециркулируют в организме, распределяясь в тканях и органах, но постоянно возвращаются в места своего про­исхождения за счет хоминговых рецепторов. Это обеспечивает постоянную готовность иммунной системы реагировать на повторный контакт с антигеном по вторичному типу.

Феномен иммунологической памяти широко используется в практике вакцинации людей для создания напряженного иммунитета и под­держания его длительное время на защитном уровне. Осуществляют это 2-3-кратными при­вивками при первичной вакцинации и перио­дическими повторными введениями вакцинно­го препарата - ревакцинациями .

Однако феномен иммунологической памяти имеет и отрицательные стороны. Например, повторная попытка трансплантировать уже однажды отторгнутую ткань вызывает быст­рую и бурную реакцию - криз отторжения.

Иммунологическая толе­рантность - явле­ние, противоположное иммунному ответу и иммунологической памяти. Проявляется она отсутствием специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген в связи с неспособностью его распознавания.

В отличие от иммуносупрессии имму­нологическая толерантность предполагает изначальную ареактивность иммунокомпетентных клеток к определенному антигену.

Иммунологическую толерантность вызы­вают антигены, которые получили название толерогены. Ими могут быть практически все вещества, однако наибольшей толерогенностью обладают полисахариды.

Иммунологическая толерантность быва­ет врожденной и приобретенной. Примером врожденной толерантности является отсутс­твие реакции иммунной системы на свои собственные антигены. Приобретенную толе­рантность можно создать, вводя в организм вещества, подавляющие иммунитет (иммунодепрессанты), или же путем введения антигена в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения индивидуума. Приобретенная толерантность может быть активной и пассив­ной. Активная толерантность создается пу­тем введения в организм толерогена, который формирует специфическую толерантность. Пассивную толерантность можно вызвать ве­ществами, тормозящими биосинтетическую или пролиферативную активность иммунокомпетентных клеток (антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики и пр.).

Иммунологическая толерантность отличает­ся специфичностью - она направлена к строго определенным антигенам. По степени рас­пространенности различают поливалентную и расщепленную толерантность. Поливалентная толерантность возникает одновременно на все антигенные детерминанты, входящие в со­став конкретного антигена. Для расщепленной, или моновалентной, толерантности характер­на избирательная невосприимчивость каких-то отдельных антигенных детерминант.

Степень проявления иммунологической толе­рантности существенно зависит от ряда свойств макроорганизма и толерогена.

Важное значение в индукции иммуноло­гической толерантности имеют доза анти­гена и продолжительность его воздействия . Различают высокодозовую и низкодозовую толерантность. Высокодозовую толерантность вызывают введением больших количеств вы­сококонцентрированного антигена. Низкодозовая толерантность, наоборот, вызывается очень малым количеством вы-сокогомогенного молекулярного антигена.

Механизмы толерантности многообразны и до конца не расшифрованы. Известно, что ее основу составляют нормальные процессы регуляции иммунной системы. Выделяют три наиболее вероятные причины развития имму­нологической толерантности:

1. Элиминация из организма антигенспецифических клонов лимфоцитов.

2. Блокада биологической активности им-мунокомпетентных клеток.

3. Быстрая нейтрализация антигена анти­телами.

Феномен иммунологической толерантнос­ти имеет большое практическое значение. Он используется для решения многих важных проблем медицины, таких как пересадка ор­ганов и тканей, подавление аутоиммунных реакций, лечение аллергий и других патоло­гических состояний, связанных с агрессив­ным поведением иммунной системы.

№ 64 Классификация гиперчувствительности по Джейлу и Кумбсу.

Изучение молекулярных механизмов аллер­гии привело к созданию Джеллом и Кумбсом в 1968 г. новой классификации. В соответствии с ней различают четыре основных типа аллер­гии: анафилактический (I тип), цитотоксический (II тип), иммунокомплексный (III тип) и опосредованный клетками (IV тип). Первые три типа относятся к ГНТ, четвертый - к ГЗТ. Ведущая роль в запуске ГНТ играют антитела (IgE, G и М), а ГЗТ - лимфоидно-макрофагальная реакция.

Аллергическая реакция I типа связана с биологическими эффектами IgE и G4, на­званных реагинами, которые обладают цитофильностью - сродством к тучным клеткам и базофилам. Эти клетки несут на поверхности высокоаффинный FcR, связывающий IgE и G4 и использующий их как ко-рецепторный фактор специфического взаимодействия с эпитопом аллергена. Связывание аллергена с рецепторным комплексом вызывает дегрануляцию базофила и тучной клетки - залповый выброс биологически активных соединений (гистамин, гепарин и др.), содержащихся в гранулах, в межклеточное пространство. В результате развиваются бронхоспазм, вазодилатация, отек и прочие симптомы, характерные для анафилаксии. Вырабатываемые цитокины стимулируют клеточное звено иммунитета: образование Т2-хелпера и эозинофилогенез.

Цитотоксические антитела (IgG, IgM), на­правленные против поверхностных структур (антигенов) соматических клеток макроорга­низма, связываются с клеточными мембра­нами клеток-мишеней и запускают различ­ные механизмы антителозависимой цитотоксичности (аллергическая реакция II типа ). Массивный цитолиз сопровождается соот­ветствующими клиническими проявлениями. Классическим примером является гемолити­ческая болезнь в результате резус-конфликта или переливания иногруппной крови.

Цитотоксическим действием обладают так­же комплексы атиген-антитело, образующи­еся в организме пациента в большом количес­тве после введения массивной дозы антигена (аллергическая реакция III типа ). В связи с кумулятивным эффектом клини­ческая симптоматика аллергической реакции III типа имеет отсроченную манифестацию, иногда на срок более 7 суток. Тем не менее этот тип реакции относят к ГНТ. Реакция может проявляться как одно из осложнений от при­менения иммунных гетерологичных сыворо­ток с лечебно-профилактической целью («сы­вороточная болезнь»), а также при вдыхании белковой пыли («легкое фермера»).

Механические факторы . Кожа и слизистые оболочки механически препятствуют проникновению микроорганизмов и других антигенов в организм. Последние все же могут попадать в организм при заболеваниях и повреждениях кожи (травмы, ожоги, воспалительные заболевания, укусы насекомых, животных и т. д.), а в некоторых случаях и через нормальную кожу и слизистую оболочку, проникая между клетками или через клет­ки эпителия (например, вирусы). Механическую защиту осуществляет также реснитчатый эпителий верхних дыхательных путей, так как движение ресничек постоянно удаляет слизь вместе с попавшими в дыхательные пути инородными частицами и микроорганизмами.

Физико-химические факторы . Антимикробными свойствами обладают уксусная, молочная, муравьиная и другие кислоты, выделяемые потовыми и сальными железами кожи; соляная кислота желудочного сока, а также протеолитические и другие ферменты, имеющиеся в жидкостях и тканях организма. Особая роль в антимикробном действии принадлежит ферменту лизоциму. Этот протеолитический фермент получил название «мурамидаза», так как разрушает клеточную стенку бактерий и других клеток, вызывая их гибель и способствуя фагоцитозу. Лизоцим вырабатывают макрофаги и нейтрофилы. Содержится он в больших количествах во всех секретах, жидкостях и тканях организма (кровь, слюна, слезы, молоко, кишечная слизь, мозг и т. д.). Снижение уровня фермента приводит к возникновению инфекционных и других воспалительных заболеваний. В настоящее время осуществлен химический синтез лизоцима, и он используется как медицинский препарат для лечения воспалительных заболеваний.

Иммунобиологические факторы . В процессе эволюции сформировался комплекс гуморальных и клеточных факторов неспецифической резистентности, направленных на устранение чужеродных веществ и частиц, попавших в организм.

Гуморальные факторы неспецифической резистентности состоят из разнообразных белков, содержащихся в крови и жидкостях организма. К ним относятся белки системы комплемента, интерферон, трансферрин, β-лизины, белок пропердин, фибронектин и др.

Белки системы комплемента обычно неактивны, но приобретают активность в результате последовательной активации и взаимодействия компонентов комплемента. Интерферон оказывает иммуномодулирующий, пролиферативный эффект и вызы­вает в клетке, инфицированной вирусом, состояние противови­русной резистентности. β-лизины вырабатываются тромбоцита­ми и обладают бактерицидным действием. Трансферрин конкурирует с микроорганизмами за необходимые для них метаболи­ты, без которых возбудители не могут размножаться. Белок пропердин участвует в активации комплемента и других реакциях. Сывороточные ингибиторы крови, например р-ингибиторы (р-липопротеины), инактивируют многие вирусы в результате неспецифической блокады их поверхности.

Отдельные гуморальные факторы (некоторые компоненты комплемента, фибронектин и др.) вместе с антителами взаимодействуют с поверхностью микроорганизмов, способствуя их фагоцитозу, играя роль опсонинов.

Большое значение в неспецифической резистентности имеют клетки , способные к фагоцитозу, а также клетки с цитотоксической активностью, называемые естественными киллерами, или NK-клетками. NK-клетки представляют собой особую популяцию лимфоцитоподобных клеток (большие гранулосодержащие лимфоциты), обладающих цитотоксическим действием против чужеродных клеток (раковых, клеток простейших и клеток, пораженных вирусом). Видимо, NK-клетки осуществляют в организме противоопухолевый надзор.

В поддержании резистентности организма имеет большое значение и нормальная микрофлора организма.

59. Особенности противовирусного, противобактериального, противогрибкового иммунитета.

Противовирусный иммунитет. Основой противовирусного иммунитета является клеточный иммунитет. Клетки-мишени, ин­фицированные вирусом, уничтожаются цитотоксическими лимфоцитами, а также NK-клетками и фагоцитами, взаимодействую­щими с Fc-фрагментами антител, прикрепленных к вирусспецифическим белкам инфицированной клетки. Проти­вовирусные антитела способны нейтрализовать только внеклеточно расположенные вирусы, как и факторы неспецифическо­го иммунитета - сывороточные противовирусные ингибиторы. Такие вирусы, окруженные и блокированные белками организ­ма, поглощаются фагоцитами или выводятся с мочой, потом и др. (так называемый «выделительный иммунитет»). Интерфероны усиливают противовирусную резистентность, индуцируя в клет­ках синтез ферментов, подавляющих образование нуклеиновых кислот и белков вирусов. Кроме этого, интерфероны оказывают иммуномодулирующее действие, усиливают в клетках экспрес­сию антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС). Противовирусная защита слизистых оболочек обусловлена секреторными IgA, которые, взаимодействуя с вирусами, препятст­вуют их адгезии на эпителиоцитах.

Противобактериальный иммунитет направлен как против бактерий, так и против их токсинов (антитоксический иммуни­тет). Бактерии и их токсины нейтрализуются антибактериаль­ными и антитоксическими антителами. Комплексы бактерия (антигены)-антитела активируют комплемент, компоненты ко­торого присоединяются к Fc-фрагменту антитела, а затем обра­зуют мембраноатакующий комплекс, разрушающий наружную мембрану клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Пептидогликан клеточных стенок бактерий разрушается лизоцимом. Антитела и комплемент (СЗb) обволакивают бактерии и «приклеивают» их к Fc- и С3b-рецепторам фагоцитов, выпол­няя роль опсонинов вместе с другими белками, усиливающими фагоцитоз (С-реактивным белком, фибриногеном, маннозо-связывающим лектином, сывороточным амилоидом).

Основным механизмом антибактериального иммунитета является фагоцитоз. Фагоциты направленно перемещаются к объекту фагоцитоза, реагируя на хемоаттрактанты: вещества микробов, активированные компоненты комплемента (С5а, С3а) и цитокины. Противобактериальная защита слизистых оболочек обусловлена секреторными IgA, которые, взаимодействуя с бактериями, препятствуют их адгезии на эпителиоцитах.

Противогрибковый иммунитет. Антитела (IgM, IgG) при ми­козах выявляются в низких титрах. Основой противогрибкового иммунитета является клеточный иммунитет. В тканях происхо­дит фагоцитоз, развивается эпителиоидная гранулематозная ре­акция, иногда тромбоз кровеносных сосудов. Микозы, особенно оппортунистические, часто развиваются после длительной антибактериальной терапии и при иммунодефицитах. Они сопро­вождаются развитием гиперчувствительности замедленного ти­па. Возможно развитие аллергических заболеваний после респираторной сенсибилизации фрагментами условно-патогенных грибов родов Aspergillus, Penicillium, Mucor, Fusarium и др.

60. Патогенность и вирулентность бактерий. Факторы патогенности.

Фенотипическим признаком патогенного микроорганизма является его вирулентность , т.е. свойство штамма, которое проявляется в определенных условиях (при изменчивости микроорганизмов, изменении восприимчивости макроорганизма и т.д.). Вирулентность можно повышать, понижать, измерять, т.е. она является мерой патогенности. Количественные показатели вирулентности могут быть выражены в DLM (минимальная летальная доза), DL 50 (доза, вызывающая гибель 50 % экспериментальных животных). При этом учитывают вид животных, пол, массу тела, способ заражения, срок гибели.

К факторам патогенности относят способность микроорганизмов прикрепляться к клеткам (адгезия), размещаться на их поверхности (колонизация), проникать в клетки (инвазия) и противостоять факторам защиты организма (агрессия).

Адгезия является пусковым механизмом инфекционного процесса. Под адгезией понимают способность микроорганизма адсорбироваться на чувствительных клетках с последующей колонизацией. Структуры, ответственные за связывание микроорганизма с клеткой называются адгезинами и располагаются они на его поверхности. Адгезины очень разнообразны по строению и обусловливают высокую специфичность - способность одних микроорганизмов прикрепляться к клеткам эпителия дыхательных путей, других - кишечного тракта или мочеполовой системы и т.д. На процесс адгезии могут влиять физико-химические механизмы, связанные с гидрофобностью микробных клеток, суммой энергии притяжения и отталкивания. У грамотрицательных бактерий адгезия происходит за счет пилей I и общего типов. У грамположительных бактерий адгезины представляют собой белки и тейхоевые кислоты клеточной стенки. У других микроорганизмов эту функцию выполняют различные структуры клеточной системы: поверхностные белки, липополисахариды, и др.
Инвазия. Под инвазивностью понимают способность микробов проникать через слизистые, кожу, соединительно-тканные барьеры во внутреннюю среду организма и распространятся по его тканям и органам. Проникновение микроорганизма в клетку связывается с продукцией ферментов, а также с факторами подавляющими клеточную защиту. Так фермент гиалуронидаза расщепляет гиалуроновую кислоту, входящую в состав межклеточного вещества, и, таким образом, повышает проницаемость слизистых оболочек и соединительной ткани. Нейраминидаза расщепляет нейраминовую кислоту, которая входит в состав поверхностных рецепторов клеток слизистых оболочек, что способствует проникновению возбудителя в ткани.
Агрессия. Под агрессивностью понимают способность возбудителя противостоять защитным факторам макроорганизма. К факторам агрессии относятся: протеазы - ферменты, разрушающие иммуноглобулины; коагулаза - фермент, свертывающий плазму крови; фибринолизин - растворяющий сгусток фибрина; лецитиназа - фермент, действующий на фосфолипиды мембран мышечных волокон, эритроцитов и других клеток. Патогенность может быть связана и с другими ферментами микроорганизмов, при этом они действуют как местно, так и генерализованно.

Важную роль в развитии инфекционного процесса играют токсины. По биологическим свойствам бактериальные токсины делятся на экзотоксины и эндотоксины.
Экзотоксины продуцируют как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии. По своей химической структуре это белки. По механизму действия экзотоксина на клетку различают несколько типов: цитотоксины, мембранотоксины, функциональные блокаторы, эксфолианты и эритрогемины. Механизм действия белковых токсинов сводится к повреждению жизненно важных процессов в клетке: повышение проницаемости мембран, блокады синтеза белка и других биохимических процессов в клетке или нарушении взаимодействия и взаимокоординации между клетками. Экзотоксины являются сильными антигенами, которые и индуцируют образование в организме антитоксинов. Экзотоксины обладают высокой токсичностью. Под воздействием формалина и температуры экзотоксины утрачивают свою токсичность, но сохраняют иммуногенное свойство. Такие токсины получили название анатоксины и применяются для профилактики заболевания столбняка, гангрены, ботулизма, дифтерии, а также используются в виде антигенов для иммунизации животных с целью получения анатоксических сывороток.
Эндотоксины по своей химической структуре являются липополисахаридами, которые содержатся в клеточной стенке грамотрицательных бактерий и выделяются в окружающую среду при лизисе бактерий. Эндотоксины не обладают специфичностью, термостабильны, менее токсичны, обладают слабой иммуногенностью. При поступлении в организм больших доз эндотоксины угнетают фагоцитоз, гранулоцитоз, моноцитоз, увеличивают проницаемость капилляров, оказывают разрушающее действие на клетки. Микробные липополисахариды разрушают лейкоциты крови, вызывают дегрануляцию тучных клеток с выделением вазодилататоров, активируют фактор Хагемана, что приводит к лейкопении, гипертермии, гипотонии, ацидозу, диссеминированной внутрисосудистой коагуляции (ДВК).
Эндотоксины стимулируют синтез интерферонов, активируют систему комплемента по классическому пути, обладают аллергическими свойствами.
При введении небольших доз эндотоксина повышается резистентность организма, усиливается фагоцитоз, стимулируются В-лимфоциты. Сыворотка животного иммунизированного эндотоксином обладает слабой антитоксической активностью и не нейтрализует эндотоксин.
Патогенность бактерий контролируется тремя типами генов : гены - собственной хромосомами, гены, привнесенные плазмидами и умеренными фагами.

61. Вторичный и первичный иммунные ответы. Способность к образованию ан­тител появляется во внутриутробном периоде у 20-недельного эмбриона; после рождения начинается собственная продукция иммуноглобулинов, которая увеличивается до наступления зре­лого возраста и несколько снижается к старости. Динамика об­разования антител имеет различный характер в зависимости от силы антигенного воздействия (дозы антигена), частоты воздействия антигена, состояния организма и его иммунной системы. При первичном и повторном введении антигена динамика антителообразования также различна и протекает в несколько ста­дий. Выделяют латентную, логарифмическую, стацио­нарную фазу и фазу снижения.

В латентной фазе происходят переработка и представление антигена иммунокомпетентным клеткам, размножение клона клеток, специализированного на выработку антител к данному антигену, начинается синтез ан­тител. В этот период антитела в крови не обнаруживаются.

Во время логарифмической фазы синтезированные антитела высво­бождаются из плазмоцитов и поступают в лимфу и кровь.

В ста­ционарной фазе количество антител достигает максимума и ста­билизируется, затем наступает фаза снижения уровня антител. При первичном введении антигена (первичный иммунный ответ) латентная фаза составляет 3-5 сут, логарифмическая - 7- 15 сут, стационарная - 15-30 сут и фаза снижения - 1-6 мес. и более. Особенностью первичного иммунного ответа является то, что первоначально синтезируется IgM, а затем IgG.

В отличие от первичного иммунного ответа при вторичном введении антигена (вторичный иммунный ответ) латентный период укорочен до нескольких часов или 1-2 сут, логарифми­ческая фаза характеризуется быстрым нарастанием и значитель­но более высоким уровнем антител, который в последующих фазах длительно удерживается и медленно, иногда в течение не­скольких лет, снижается. При вторичном иммунном ответе в отличие от первичного синтезируются главным образом IgG.

Такое различие динамики антителообразования при первич­ном и вторичном иммунном ответе объясняется тем, что после первичного введения антигена в иммунной системе формирует­ся клон лимфоцитов, несущих иммунологическую память о данном антигене. После повторной встречи с этим же антиге­ном клон лимфоцитов с иммунологической памятью быстро раз­множается и интенсивно включает процесс антителогенеза.

Очень быстрое и энергичное антителообразование при повтор­ной встрече с антигеном используется в практических целях при необходимости получения высоких титров антител при производстве диагностических и лечебных сывороток от иммунизиро­ванных животных, а также для экстренного создания иммуни­тета при вакцинации.

62. Методы приготовления и применения агглютинирующих, адсорбированных сывороток.

В диагностике инфекционных болезней широко применя­ются иммунные реакции при идентификации возбудителя: при установлении родовой, видовой и типовой принадлежности микроба (вируса). Для постановки таких реакций необходимы специфические диагностические сыворотки, которые в зависи­мости от содержания соответствующих антител называются агглютинирующие, преципитирующие, гемо­литические, противовирусные.

Агглютинирующие сыворотки. Агглютинирующую сыворотку получают иммунизацией кроликов (внутривенно, подкожно или внутрибрюшинно) взвесью убитых бактерий, начиная с дозы 200 млн., затем 500 млн., 1 млрд., 2 млрд., микробных тел в 1 мл, с интервалами 5 дней. Через 7-8 дней после последней иммунизации берут кровь и определяют титр антител. Титром агглютинирующей сыворотки называется то макси­мальное разведение сыворотки, при котором происходит агглютинация с соответствую­щим микроорганизмом.

Агглютинирующие сыворотки применяются при идентифи­кации микроба в развернутой реакции агглютинации. Если изучаемый микроорганизм агглютинируется сывороткой до титра или до половины значения титра, его можно считать принадлежащим к тому виду, название которого указано на этикетке ампулы.

Неадсорбированные агглютинирующие сыворотки облада­ют высоким титром - до 1: 12 800 - 1: 25 600.

Недостатком таких сывороток является то, что они способ­ны давать групповые реакции агглютинации, так как они содержат антитела к бактериям, имеющим общие антигены в пределах семейства, группы и рода.

Поэтому в настоящее время большинство агглютинирую­щих сывороток выпускаются адсорбированными, монорецепторными и адсорбированными поливалентными, содер­жащими только типовые или видовые антитела и соответст­вующими или определенному типу или виду микроорганизма. Эти сыворотки не подлежат разведению.

Для получения таких сывороток применяют метод Кастеллани - метод адсорбции, который состоит в том, что при насыщении агглютинирующей сыворотки родственны­ми гетерогенными бактериями происходит адсорбция групповых антител, а специфические антитела остаются в сыворот­ке. В зависимости от полноты истощения групповых агглюти­нинов можно получить монорецепторные сыворотки - сыво­ротки, имеющие антитела только к одному рецептору-антигену или адсорбированные, поливалентные, дающие реакции агглю­тинации с двумя - тремя родственными бактериями, имею­щими общий антиген, в отношении которого проводилась ад­сорбция.

Адсорбированные сыворотки применяют при идентифика­ции выделенных возбудителей в реакции агглютинации на стекле (пластинчатый метод).

Агглютинирующие сыворотки наиболее широко применя­ются при диагностике заболеваний, вызываемых бактериями семейства Enterobacteriaceae. Так, при идентификации эшерихий используются поливалентные и типовые ОК-сыворотки; при дифференциации сальмонелл - набор сывороток: агглю­тинирующая адсорбированная поливалентная сальмонеллезная О-сыворотка (групп А, В, С, Д, Е) - для определения принадлежности к роду Salmonella, при положительном ре­зультате - определяют отдельно с каждой сывороткой (входя­щей в смесь) серологическую группу и в заключение опреде­ляется серологический тип выделенного возбудителя с моно-рецепторными Н-сыворотками сальмонелл, входящих в данную группу.

63. Аллергия. Типы аллергии. Изучение молекулярных механизмов аллергии привело к созданию Джейлом и Кумбсом в 1968 г. новой классификации. В соответствии с ней различают четыре основных типа аллергии: анафилактический (I тип), цитотоксический (II тип), иммунокомплексный (III тип) и опосредованный клетками (IV тип). Первые три типа относятся к ГНТ, четвертый - к ГЗТ. Ведущая роль в запуске ГНТ играют антитела (IgE, G и М), а ГЗТ - лимфоидно-макрофагальная реакция.

Аллергическая реакция I типа связана с биологическими эффектами IgE и G4, названных реагинами, которые обладают цитофильностью - сродством к тучным клеткам и базофилам. Эти клетки несут на поверхности высокоаффинный FcR, связывающий IgE и G4 и использующий их как ко-рецепторный фактор специфического взаимодействия с эпитопом аллергена. Связывание аллергена с рецепторным комплексом вызывает дегрануляцию базофила и тучной клетки - залповый выброс биологически активных соединений (гистамин, гепарин и др.), содержащихся в гранулах, в межклеточное пространство. В результате развиваются бронхоспазм, вазодилатация, отек и прочие симптомы, характерные для анафилаксии. Вырабатываемые цитокины стимулируют клеточное звено иммунитета: образование Т2-хелпера и эозинофилогенез.

Цитотоксические антитела (IgG, IgM), направленные против поверхностных структур (антигенов) соматических клеток макроорганизма, связываются с клеточными мембранами клеток-мишеней и запускают различные механизмы антителозависимой цитотоксичности (аллергическая реакция II типа ). Массивный цитолиз сопровождается соответствующими клиническими проявлениями. Классическим примером является гемолитическая болезнь в результате резус-конфликта или переливания иногруппной крови.

Цитотоксическим действием обладают также комплексы антиген-антитело, образующиеся в организме пациента в большом количестве после введения массивной дозы антигена (аллергическая реакция III типа ). В связи с кумулятивным эффектом клини­ческая симптоматика аллергической реакции III типа имеет отсроченную манифестацию, иногда на срок более 7 суток. Тем не менее, этот тип реакции относят к ГНТ. Реакция может проявляться как одно из осложнений от применения иммунных гетерологичных сывороток с лечебно-профилактической целью («сывороточная болезнь»), а также при вдыхании белковой пыли («легкое фермера»).

1. Защитной функцией обладают кожа и слизистые оболочки. Для большинства микроорганизмов, в том числе и патогенных, нормальная неповрежденная кожа и слизистые оболочки разных органов являются барьером, препятствующим проникновению внутрь организма. Отторжение верхних слоев эпидермиса, секреты сальных и потовых желез способствуют удалению микробов с поверхности кожи и слизистых оболочек. Однако кожа представляет собой не только механический барьер. Так как она обладает бактерицидными свойствами, связанными с действием молочных и жирных кислот, различных ферментов, выделяемых потовыми и сальными железами, микроорганизмы не являются ее постоянными обитателями, не могут в течение продолжительного времени сохраняться на коже и быстро исчезают.

Более выраженными защитными функциями обладают конъюнктива глаза, слизистые оболочки носоглотки, дыхательного, желудочно-кишечного и мочеполового трактов. Жидкости, выделяемые слизистыми, слезными и пищеварительными железами не только смывают микробы с поверхности слизистой оболочки, но и оказывают бактерицидное действие, обусловленное содержащимся в них ферментом лизоцином. Он повреждает клеточную стенку бактерий, в результате чего те погибают, Данный фермент обладает способностью вызывать лизис {растворять) многих непатогенных бактерий, но оказывает менее выраженное лити-ческое действие на такие патогенные бактерии, как стафилококки, стрептококки, не влияет на вирусы. Лизоцин является термостабильным кристаллическим белком. Он содержится в тканях животных и растений, у человека - в слезах, слюне, плазме и сыворотке крови, в лейкоцитах, в материнском молоке и других жидкостях. Защитное действие лизоцина по отношению к инфицирующим агентам особенно выражено в конъюнктиве и роговице, слизистой оболочке полости рта, глотки и носа. Быстрое заживление ран в этих органах, имеющих контакт с большим количеством различных микробов, в том числе и патогенных, в известной степени объясняется наличием лизоцина.

2. Защитную функцию осуществляет также лимфоидная ткань - лимфатические узлы подкожной клетчатки, слизистых оболочек, печени, селезенки. После проникновения через кожу и слизистую оболочку бактерии задерживаются в близлежащих лимфатических узлах. В случае малого количества и небольшой патогенности бактерии уничтожаются и перевариваются лейкоцитами.

3. Защитную роль играет и нормальная микрофлора различных органов: кожи, слизистых оболочек, особенно кишечника, где находятся бифидумбактерии, лактобактерии, кишечная палочка, которые губительно действуют на патогенные бактерии, попадающие в пищеварительный тракт.

4. Особую роль в естественном иммунитете играет комплемент - сложная система сывороточных белков, обладающих ферментативными свойствами. Комплемент состоит из 11 различных компонентов, содержится в сыворотке крови человека и животных. Сам по себе комплемент оказывает слабое бактерицидное действие, но он усиливает другие защитные факторы организма и участвует в специфических реакциях иммунитета.

Комплемент - термолабильное вещество белковой природы (разрушается при 56° С в течение 30 минут). Основным его свойством является способность вызывать лизис (растворение) клеток.

5. К естественным факторам защиты относятся нормальные (естественные) антитела. Эти антитела возникают без видимого проявления заболеваний и вступают в реакцию с различными антигенами (микроб, токсин), способствуя их обезвреживанию, вызывают лизис (растворение) бактерий в присутствии комплемента, нейтрализуют токсины, вирусы.

И на посошок интересный вопрос: возможно ли что повышения давления являются так же защитные свойства организма, предусмотренные природой в определенных обстоятельствах.

1. Что такое иммунитет?

Иммунитет – это способность организма противостоять воздействию различных антигенов, а также сохранять постоянство внутренней среды и свою биологическую индивидуальность.

2. Что представляют собой неспецифические механизмы иммунитета? Почему они называются неспецифическими?

Неспецифические (врождённые) механизмы иммунитета – это факторы защиты, которые постоянно присутствуют в организме и обеспечивают противодействие любому вмешательству чужеродных агентов независимо от их природы. Название «неспецифические» обусловлено тем, что данные механизмы иммунитета обеспечивают стандартные, однотипные реакции на антигены без их специфического распознавания.

Неспецифический иммунитет обеспечивается функционированием естественных механических барьеров, препятствующих проникновению антигенов в организм (кожи, слизистых оболочек), некоторых клеток (например, фагоцитов) и рядом физиологических факторов. К неспецифическому иммунитету относятся такие защитные реакции как чихание, кашель, рвота, понос, повышение температуры тела и др. Неспецифическую защиту организма обеспечивают также некоторые вещества, связывающие или повреждающие микроорганизмы (лизоцим, белки системы комплемента) или обеспечивающие противовирусную защиту (интерфероны).

3. Какие особенности кожного покрова и слизистых оболочек обусловливают их барьерную и защитную функции?

Внешний слой кожи – эпидермис – представлен многослойным плоским эпителием. Живые клетки росткового слоя эпидермиса интенсивно делятся и продвигаются к поверхностным слоям, где ороговевают, отмирают и слущиваются. Вместе со слущивающимися ороговевшими клетками с поверхности эпидермиса удаляются попавшие на него микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности.

В секрете потовых желез содержатся низкомолекулярные органические кислоты. Кислая среда потовой жидкости (рН ≈ 5,5) создаёт неблагоприятные условия для расселения на коже бактерий и грибков. В секрете сальных желез также содержатся неблагоприятно действующие на микроорганизмы органические вещества. Кроме того, жировой секрет защищает кожу от иссушения и растрескивания.

На поверхности кожи постоянно обитают представители нормальной кожной микрофлоры, которые могут выступать в качестве антагонистов болезнетворных микроорганизмов, препятствуя их внедрению и размножению. Таким образом, благодаря совместному действию ряда защитных механизмов, здоровая кожа представляет собой серьёзную преграду для проникновения патогенных микроорганизмов.

Барьерная и защитная функции слизистых оболочек обусловлены выделением секретов, содержащих слизь и ряд биологически активных веществ, а также высокой способности клеток к регенерации. В состав секретов большинства слизистых оболочек входит бактерицидный белок лизоцим. Бактерицидными свойствами также обладают соляная кислота и пищеварительные ферменты, выделяемые клетками слизистой оболочки желудка, а также компоненты желчи, поступающие в просвет тонкого кишечника.

4. Почему фагоцитоз относят к неспецифическим защитным реакциям организма?

Фагоцитоз – врождённый механизм защиты организма от чужеродных объектов различной природы. Он обладает широким спектром действия, а не направлен только против одного определённого антигена. Фагоциты поглощают и переваривают микроорганизмы, другие чужеродные объекты (например, компоненты инородных тел, пылевые частицы), а также мёртвые, повреждённые и патогенные клетки собственного организма. Иными словами, фагоциты работают по принципу «свой или чужой», уничтожая различные чужеродные объекты.

5. В чём заключается защитная роль интерферонов и системы комплемента?

Интерфероны – белки, обладающие противовирусными и противоопухолевыми свойствами. Они вырабатываются лейкоцитами и другими типами клеток. Интерфероны влияют на процессы синтеза белков и нуклеиновых кислот, вызывая в клетках такие изменения, которые препятствуют размножению и распространению вирусов. Как правило, они не спасают клетки, уже поражённые вирусом, но предохраняют от заражения соседние клетки. Кроме того, интерфероны подавляют размножение внутриклеточных бактерий и способны препятствовать развитию злокачественных опухолей.

В состав системы комплемента входит около 20 особых белков, постоянно присутствующих в крови. Некоторые из них могут прикрепляться к мембране бактериальных и других чужеродных клеток. Затем к этим белкам в определённом порядке присоединяются другие белки системы комплемента. В результате образуется комплекс, перфорирующий (т.е. продырявливающий) мембрану, что часто приводит к разрушению чужеродной клетки. Кроме того, клетки, «помеченные» системой комплемента, активно уничтожаются фагоцитами.

6. В каких случаях может развиваться воспалительный процесс? С чем связано покраснение, развитие отёка и повышение температуры в очаге воспаления? В чём заключается защитная функция воспалительной реакции?

Воспалительный процесс обычно развиваться в ответ на повреждение клеток и тканей организма, например, в результате травмы, ожога, и (или) на действие болезнетворных агентов различной природы (вирусов, бактерий и др.).

Воспалительную реакцию запускают повреждённые клетки и лейкоциты. Они выделяют специальные вещества (гистамин и серотонин), под действием которых расширяются кровеносные сосуды, что усиливает приток крови к повреждённому участку и, как следствие, приводит к покраснению и повышению температуры.

Возрастает также проницаемость стенок капилляров, в результате чего усиливается выход плазмы крови в межклеточное пространство. Это вызывает набухание повреждённого участка ткани – развивается отёк. Через стенки капилляров в очаг воспаления активно проникают фагоцитирующие клетки, которые поглощают чужеродные вещества, микроорганизмы, омертвевшие клетки собственных тканей организма и переваривают их. Нередко фагоциты сами погибают, защищая организм. Гной, образующийся в очаге воспаления, представляет собой совокупность мёртвых клеток организма (в том числе погибших лейкоцитов), микроорганизмов и различных биологически активных веществ.

Таким образом, воспаление – это защитная реакция организма, которая помогает справиться с чужеродными объектами и восстановить нормальную работу повреждённых тканей.

7. Почему медицинским работникам (даже тем, кто работает в инфекционных больницах) не делают прививки от всех инфекционных болезней? Назовите несколько причин.

● У каждого человека есть неспецифический иммунитет, который в ряде случаев способен защитить организм от инфекционных агентов.

● Не от всех инфекционных болезней существуют вакцины.

● Некоторые болезни не встречаются в тех или иных регионах планеты или встречаются крайне редко. Например, белорусским медработникам нет смысла делать прививки от малярии или сонной болезни.

● Организм человека может не справиться с такой мощной антигенной нагрузкой.

● У каждого взрослого человека существует приобретённый иммунитет к определённым инфекционным болезням, которыми он уже переболел (например, к ветряной оспе, краснухе, кори и т. п.).

● Это экономически нецелесообразно.

И (или) другие причины.

Механические факторы. Кожа и слизистые оболочки механически препятствуют проникновению микроорганизмов и других антигенов в организм. Последние все же могут попадать в организм при заболеваниях и повреждениях кожи (травмы, ожоги, воспалительные заболевания, укусы насекомых, животных и т. д.), а в некоторых случаях и через нормальную кожу и слизистую оболочку, проникая между клетками или через клетки эпителия (например, вирусы). Механическую защиту осуществляет также реснитчатый эпителий верхних дыхательных путей, так как движение ресничек постоянно удаляет слизь вместе с попавшими в дыхательные пути инородными частицами и микроорганизмами.

Физико-химические факторы. Антимикробными свойствами обладают уксусная, молочная, муравьиная и другие кислоты, выделяемые потовыми и сальными железами кожи; соляная кислота желудочного сока, а также протеолитические и другие ферменты, имеющиеся в жидкостях и тканях организма. Особая роль в антимикробном действии принадлежит ферменту лизоциму. Этот протеолитический фермент, открытый в 1909 г. П. Л. Лащенко и выделенный в 1922 г. А. Флемингом, получил название «мурамидаза», так как разрушает клеточную стенку бактерий и других клеток, вызывая их гибель и способствуя фагоцитозу. Лизоцим вырабатывают макрофаги и нейтрофилы. Содержится он в больших количествах во всех секретах, жидкостях и тканях организма (кровь, слюна, слезы, молоко, кишечная слизь, мозг и т. д.). Снижение уровня фермента приводит к возникновению инфекционных и других воспалительных заболеваний. В настоящее время осуществлен химический синтез лизоцима, и он используется как медицинский препарат для лечения воспалительных заболеваний.

Иммунобиологические факторы. В процессе эволюции сформировался комплекс гуморальных и клеточных факторов неспецифической резистентности, направленных на устранение чужеродных веществ и частиц, попавших в организм.

Гуморальные факторы неспецифической резистентности состоят из разнообразных белков, содержащихся в крови и жидкостях организма. К ним относятся белки системы комплемента, интерферон, трансферрин, р-лизины, белок пропердин, фибронектин и др.

Белки системы комплемента обычно неактивны, но приобретают активность в результате последовательной активации и взаимодействия компонентов комплемента. Интерферон оказывает иммуномодулирующий, пролиферативный эффект и вызывает в клетке, инфицированной вирусом, состояние противовирусной резистентности. р-Лизины вырабатываются тромбоцитами и обладают бактерицидным действием. Трансферрин конкурирует с микроорганизмами за необходимые для них метаболиты, без которых возбудители не могут размножаться. Белок пропердин участвует в активации комплемента и других реакциях. Сывороточные ингибиторы крови, например р-ингибиторы (з-липопротеины), инактивируют многие вирусы в результате неспецифической блокады их поверхности.Отдельные гуморальные факторы (некоторые компоненты комплемента, фибронектин и др.) вместе с антителами взаимодействуют с поверхностью микроорганизмов, способствуя их фагоцитозу, играя роль опсонинов.

Большое значение в неспецифической резистентности имеют клетки, способные к фагоцитозу, а также клетки с цитотокси-ческой активностью, называемые естественными киллерами, или МК-клетками. NK-клетки представляют собой особую популяцию лимфоцитоподобных клеток (большие гранулосодержащие лимфоциты), обладающих цитотоксическим действием против чужеродных клеток (раковых, клеток простейших и клеток, пораженных вирусом). Видимо, NK-клетки осуществляют в организме противоопухолевый надзор. В поддержании резистентности организма имеет большое значение и нормальная микрофлора организма (см. раздел 4.5).

Фагоцитоз

Фагоцитоз (от греч. phago – пожираю и cytos – клетка) -процесс поглощения и переваривания антигенных веществ, в том числе микроорганизмов, клетками мезодермального происхождения – фагоцитами. И. И. Мечников разделил фагоциты на макрофаги и микрофаги. В настоящее время макро- и микрофаги объединены в единую систему макрофагов (СМФ). К этой системе относят тканевые макрофаги – эпителиальные клетки, звездчатые ретикулоэндотелиоциты (клетки Купфера), альвеолярные и перитонеальные макрофаги, находящиеся в альвеолах и полости брюшины, белые отростчатые эпидермоциты кожи (клетки Лангерганса) и др.

Функции макрофагов чрезвычайно разнообразны. Они первые реагируют на чужеродное вещество, являясь специализированными клетками, поглощающими и уничтожающими в организме чужеродные субстанции (отмирающие клетки, раковые клетки, бактерии, вирусы и другие микроорганизмы, антигены, не-метаболизируемые неорганические вещества). Кроме того, макрофаги вырабатывают многие биологически активные вещества – ферменты (в том числе лизоцим, пероксидазу, эстеразу), белки комплемента, иммуномодуляторы типа интерлейкинов. Наличие на поверхности макрофагов рецепторов к иммуноглобулинам (антителам) и комплементу, а также система медиаторов обеспечивают их взаимодействие с Т- и В-лимфоцитами. При этом макрофаги активируют защитные функции Т-лимфоцитов. Благодаря наличию рецепторов к комплементу и иммуноглобулинам, а также антигенов системы гистосовместимости (HLA) макрофаги принимают участие в связывании и распознавании антигенов.

Механизм и стадии фагоцитоза. Одной из основных функций макрофагов является фагоцитоз, который представляет собой эн-доцитоз, осуществляемый в несколько стадий.

Первая стадия – адсорбция частиц на поверхности макрофага за счет электростатических вандерваальсовых сил и химического сродства частиц к рецепторам фагоцита. Вторая стадия – инвагинация клеточной мембраны, захват частицы и погружение ее в протоплазму. Третья стадия – образование фагосомы, т. е. вакуоли (пузырька) в протоплазме вокруг поглощенной частицы. Четвертая стадия – слияние фагосомы с лизосомой фагоцита, содержащей десятки ферментов, и образование фаголизосомы. В фа-голизосоме происходит переваривание (деструкция) захваченной частицы ферментами. При поглощении частицы, принадлежащей организму (например, погибшая клетка или ее части, собственные белки и другие вещества), происходит расщепление ее ферментами фаголизосомы до неантигенных веществ (аминокислоты, жирные кислоты, нуклеотиды, моносахара). Если поглощается чужеродная частица, ферменты фаголизосомы не в состоянии расщепить вещество до неантигенных компонентов. В таких случаях фаголизосома с оставшейся и сохранившей чужеродность частью антигена передается макрофагом Т- и В-лимфоцитам, т. е. включается специфическое звено иммунитета. Эта передача неразрушенной части антигена (детерминанты) Т-лимфоциту осуществляется путем связывания детерминанты распознающим антигеном комплекса гистосовместимости, к которому на Т-лим-фоцитах имеются специфические рецепторы. Описанный механизм лежит в основе распознавания «своего» и «чужого» на уровне макрофага и явления фагоцитоза.

Роль фагоцитоза. Фагоцитоз является важнейшей защитной реакцией. Фагоциты захватывают бактерии, грибы, вирусы и инак-тивируют их посредством набора ферментов и способности секретировать Н 2 О 2 и другие перекисные соединения, образующие активный кислород (завершенный фагоцитоз). Однако в некоторых случаях захваченные фагоцитом микроорганизмы выживают и размножаются в нем (например, гонококки, туберкулезная палочка, возбудитель ВИЧ-инфекции и др.). В таких случаях фагоцитоз называют незавершенным.Фагоцитоз усиливается антителами-опсонинами, так как связанный ими антиген легче адсорбируется на поверхности фагоцита вследствие наличия у последнего рецепторов к этим антителам. Такое усиление фагоцитоза антителами названо опсонизацией, т.е. подготовкой микроорганизмов к захвату фагоцитами. Фагоцитоз опсонизированных антигенов называют иммунным. Для характеристики активности фагоцитоза введен фагоцитарный показатель. Для определения его подсчитывают под микроскопом число бактерий, поглощенных одним фагоцитом. Пользуются также опсонофагоцитарным индексом, представляющим отношение фагоцитарных показателей, полученных с иммунной и неиммунной сывороткой. Фагоцитарный показатель и опсонофагоцитарный индекс используют в клинической иммунологии для оценки состояния иммунитета и иммунного статуса. Фагоцитоз играет большую роль в противобактериальной, противогрибковой и противовирусной защите, поддержании резистентности организма к чужеродным веществам.

Комплемент

Природа комплемента. Комплемент представляет собой сложный комплекс белков сыворотки крови, реагирующих между собой в определенной последовательности и обеспечивающих участие антигенов и антител в клеточных и гуморальных реакциях иммунитета. Открыт комплемент французским ученым Ж. Борде, назвавшим его «алексином». Современное название комплементу дал П. Эрлих.

Комплемент состоит из 20 различающихся по физико-химическим свойствам белков сыворотки крови, его обозначают символом «С», а девять основных компонентов комплемента – цифрами: С1, С2, ... С9. Каждый компонент имеет субъединицы, которые образуются при расщеплении; обозначаются они буквами: Clq, СЗа, СЗЬ и т.д. Белки комплемента являются глобулинами или гликопротеинами с молекулярной массой от 80 (С9) до 900 тыс. (С1). Вырабатываются макрофагами, нейтрофилами и составляют 5.10 % всех белков сыворотки крови.

Механизм действия и функции. Комплемент выполняет разнообразные функции и является одним из главных компонентов иммунной системы. В организме комплемент находится в неактивном состоянии и активируется обычно в момент образования комплекса антиген – антитело. После активации его действие носит каскадный характер и представляет серию протео-литических реакций, направленных на усиление иммунных и клеточных реакций и активацию действия антител по устранению антигенов. Существует два пути активации комплемента: классический и альтернативный. При классическом способе активации происходит присоединение к комплексу антиген – антитело (АГ + AT) вначале компонента С1 комплемента (его трех субъединиц Clq, Clr, Cls), затем к образовавшемуся комплексу АГ + AT + СІ присоединяются последовательно «ранние» компоненты комплемента С4, С2, СЗ. Эти «ранние» компоненты активируют с помощью ферментов компонент С5, причем реакция протекает уже без участия комплекса АГ + AT. Компонент С5 прикрепляется к мембране клетки, и на нем образуется литический комплекс из «поздних» 1 компонентов комплемента С5Ь, С6, С7, С8, С9. Этот литический комплекс называется мембраноатакующим, так как он осуществляет лизис клетки.

Альтернативный путь активации комплемента происходит без участия антител и осуществляется до выработки антител в организме. Альтернативный путь также заканчивается активацией компонента С5 и образованием мембраноатакующего комплекса, но без участия компонентов С1, С2, С4. Весь процесс начинается с активации компонента СЗ, которая может происходить непосредственно в результате прямого действия антигена (например, полисахарида микробной клетки). Активированный компонент СЗ взаимодействует с факторами В и D (ферментами) системы комплемента и белком пропердином (Р). Образовавшийся комплекс включает компонент С5, на котором и формируется мембраноатакующий комплекс, как и при классическом пути активации комплемента.Таким образом, классический и альтернативный пути активации комплемента завершаются образованием мембраноатакующего литического комплекса. Механизм действия этого комплекса на клетку до конца не выяснен. Однако известно, что этот комплекс внедряется в мембрану, образует как бы воронку с нарушением целостности мембраны. Это приводит к выходу из клетки низкомолекулярных компонентов цитоплазмы, а также белков, поступлению в клетку воды, что в конечном итоге приводит к гибели клетки.

Как уже указывалось, процесс активации комплемента представляет каскадную ферментативную реакцию, в которой участвуют протеазы и эстеразы, в результате чего образуются продукты протеолиза компонентов С4, С2, СЗ, С5, фрагменты C4b, C2b, C3b, C5b, а также фрагменты СЗа и С5а. Если фрагменты C4b, C2b, C3b, C5b участвуют в активации системы комплемента, то фрагменты СЗа и С5а обладают особой биологической активностью. Они высвобождают гистамин из тучных клеток, вызывают сокращение гладкой мускулатуры, т. е. вызывают анафилактическую реакцию, поэтому они названы анафилотоксинами.

Система комплемента обеспечивает:

§ цитолитическое и цитотоксическое действие антител на клетки-мишени благодаря образованию мембраноатакующего комплекса;

§ активацию фагоцитоза в результате связывания с иммунными комплексами и адсорбции их рецепторами макрофагов;

§ участие в индукции иммунного ответа вследствие обеспечения процесса доставки антигена макрофагами;

§ участие в реакции анафилаксии, а также в развитии воспаления вследствие того, что некоторые фрагменты комплемента обладают хемотаксической активностью. Следовательно, комплемент обладает многосторонней иммунологической активностью, участвует в освобождении организма от микроорганизмов и других антигенов, в уничтожении опухолевых клеток, отторжении трансплантатов, аллергических повреждениях тканей, индукции иммунного ответа.

Интерферон

Природа интерферона. Интерферон представляет собой белок, обладающий противовирусным, противоопухолевым и иммуно-модулирующим свойствами, вырабатываемый многими клетками в ответ на внедрение вируса или сложных биополимеров. Интерферон гетерогенен по своему составу, его молекулярная масса колеблется от 15 до 70 кД. Открыт в 1957 г. А. Айзексом и Ж. Линдеманом при изучении явления интерференции вирусов.Семейство интерферонов включает более 20 белков, различающихся по физико-химическим свойствам. Все они объединены в три группы по источнику происхождения: а, р, у. а-Интерферон вырабатывается В-лимфоцитами; его получают из лейкоцитов крови, поэтому называют лейкоцитарным. р-Интерфе-рон получают при заражении вирусами культуры клеток фиб-робластов человека; его называют фибробластным. у-Интерферон получают из иммунных Т-лимфоцитов, сенсибилизированных антигенами, поэтому его называют иммунным. Интерфероны обладают видовой специфичностью, т.е. интерферон человека менее эффективен для животных и наоборот.

Механизм действия. Противовирусное, антипролиферативное и иммуномодулирующее действие интерферонов не связано с непосредственным влиянием на вирусы или клетки, т.е. интерферон не действует вне клетки. Абсорбируясь на поверхности клетки или проникая внутрь клетки, он через геном клетки влияет на процессы репродукции вируса или пролиферацию клетки. Поэтому действие интерферона в основном профилактическое, но его используют и в лечебных целях. Значение интерферонов. Интерферон играет большую роль в поддержании резистентности к вирусам, поэтому его применяют для профилактики и лечения многих вирусных инфекций (грипп, аденовирусы, герпес, вирусный гепатит и др.). Антипролиферативное действие, особенно у-интерферона, используют для лечения злокачественных опухолей, а иммуномодулирующее свойство – для коррекции работы иммунной системы с целью ее нормализации при различных иммунодефицитах.Разработан и производится ряд препаратов а-, р- и у-интерфе-ронов. Современные препараты получают методами биотехнологии, основанными на принципах генетической инженерии (см. главу 6).

Антигены

Антигены – это любые генетически чужеродные для данного организма вещества (обычно биополимеры), которые, попав во внутреннюю среду организма или образуясь в организме, вызывают ответную специфическую иммунологическую реакцию: синтез антител, появление сенсибилизированных лимфоцитов или возникновение толерантности к этому веществу, гиперчувствительности немедленного и замедленного типов иммунологической памяти.

Антитела, вырабатываемые в ответ на введение антигена, специфически взаимодействуют с этим антигеном in vitro и in vivo, образуя комплекс антиген – антитело.

Антигены, вызывающие полноценный иммунный ответ, называются полными антигенами. Это органические вещества микробного, растительного и животного происхождения. Химические элементы, простые и сложные неорганические соединения антигенностью не обладают. Антигенами могут быть как вредные, так и безвредные для организма вещества. Антигенами являются также бактерии, грибы, простейшие, вирусы, клетки и ткани животных, попавшие во внутреннюю среду макроорганизма, а также клеточные стенки, цитоплазматические мембраны, рибосомы, митохондрии, микробные токсины, экстракты гельминтов, яды многих змей и пчел, природные белковые вещества, некоторые полисахаридные вещества микробного происхождения, растительные токсины и т. д. Антигенность определяется структурными особенностями биополимеров, являющихся генетически чужеродными для организма. Большинство из них содержат несколько видов антигенов. Количество антигенов в природе увеличивается в результате появления антигенных свойств у многих неантигенных субстанций при соединении их с другими веществами. Некоторые вещества самостоятельно не вызывают иммунного ответа, но приобретают эту способность при конъюгации с высокомолекулярными белковыми носителями или в смеси с ними. Такие вещества называют неполными антигенами, или гаптенами. Гаптенами могут быть химические вещества с малой молекулярной массой или более сложные химические вещества, не обладающие свойствами полного антигена: некоторые бактериальные полисахариды, полипептид туберкулезной палочки (РРД), ДНК, РНК, липиды, пептиды. Гаптен является частью полного или конъюгированного антигена. Образующиеся к конъюгату белка с гаптеном антитела могут также реагировать и со свободным гаптеном. Гаптены иммунного ответа не вызывают, но они вступают в реакцию с сыворотками, содержащими специфические к ним антитела.

Антигены обладают специфичностью, которая связана с какой-либо определенной химической группой в составе молекулы, называемой детерминантой, или эпитопом. Детерминанты антигена – это те его части, которые распознаются антителами и иммунокомпетентными клетками. Полные антигены могут иметь в своем составе две и более однозначные детерминантные группировки, поэтому они являются двухвалентными или поливалентными. Неполные антигены (гаптены) имеют лишь одну детерминантную группировку, т.е. являются одновалещными.

Наиболее выраженными антигенными свойствами обладают белки как биополимеры с выраженной генетической чужеродностью. Чем дальше друг от друга в филогенетическом развитии отстоят животные, тем большей антигенностью будут обладать их белки по отношению друг к другу. Это свойство белков используется для выявления филогенетического родства животных различных видов, а также в судебно-медицинской экспертизе (для определения видовой принадлежности пятен крови) и пищевой промышленности (для выявления фальсификации мясных продуктов).

Большое значение имеет молекулярная масса антигена. Антигенностью обладают биополимеры молекулярной массой не менее 5-10 кД. Из этого правила существуют исключения: нуклеиновые кислоты обладают большой молекулярной массой, но по сравнению с белком их антигенные свойства гораздо менее выражены. Сывороточный альбумин и гемоглобин обладают одинаковой молекулярной массой (~ 70 000), но альбумин является более сильным антигеном, чем гемоглобин. Это обусловлено различием в валентности указанных белков, т.е. числе содержащихся в них детерминантных групп.

Антигенность связывают с жесткой поверхностной структурой детерминант, расположением аминокислот, составляющих полипептидные цепи, особенно их концевые части. Например, желатин многие годы не считался антигеном из-за отсутствия жестких структур на поверхности молекулы, хотя представляет собой белок с большой молекулярной массой. Молекула желатина может "приобрести свойства антигена, если ввести в ее структуру тирозин или другое химическое вещество, придающее жесткость поверхностным структурам. Антигенная детерминанта полисахаридов состоит из нескольких гексозных остатков.Антигенные свойства желатина, гемоглобина и других слабых антигенов можно усилить, адсорбируя их на различных носителях (каолин, активированный уголь, химические полимеры, гидроокись алюминия и др.). Эти вещества повышают иммуноген-ность антигена. Они называются адъювантами (см. главу 9). На иммунный ответ влияет количество поступающего антигена: чем его больше, тем более выражен иммунный ответ. Однако при слишком большой дозе антигена может наступить иммунологическая толерантность, т.е. отсутствие ответа организма на антигенное раздражение. Это явление можно объяснить стимуляцией антигеном субпопуляции супрессорных Т-лимфоцитов.

Важным условием антигенности является растворимость антигена. Кератин – высокомолекулярный белок, но он не может быть представлен в виде коллоидного раствора и не является антигеном. Гаптены из-за небольшой молекулярной массы не фиксируются иммунокомпетентными клетками макроорганизма и не могут вызвать ответную иммунологическую реакцию. Если молекулу гаптена искусственно укрупнить, конъюгировав ее с крупной белковой молекулой, получится полноценный антиген, специфичность которого будет определять гаптен. Белок-носитель при этом может терять свою видовую специфичность, так как детерминанты гаптена расположены на его поверхности и перекрывают его собственные детерминанты. Полугаптены – неорганические радикалы (йод, бром, нит-рофуппа, азот и т. д.), присоединившиеся к белковой молекуле, могут менять иммунологическую специфичность белка.

Такие йодированные или бромированные белки вызывают образование антител, специфичных к йоду и брому соответственно, т. е. к тем детерминантам, которые располагаются на поверхности полного антигена.

Проантигены – гаптены, которые могут соединяться с собственными белками организма и сенсибилизировать его как аутоантигены. Например, продукты расщепления пенициллина в соединении с белками организма могут быть антигенами. Гетероантигены – общие антигены, встречающиеся у разных видов животных. Впервые этот феномен был отмечен в опытах Дж. Форсмана (1911), который иммунизировал кролика суспензией органов морской свинки. Полученная от кролика сыворотка содержала антитела, вступавшие во взаимодействие не только с белками морской свинки, но и с эритроцитами барана. Оказалось, что полисахариды морской свинки в антигенном отношении одинаковы с полисахаридами эритроцитов барана.

Гетероантигены обнаружены у человека и некоторых видов бактерий. Например, возбудитель чумы и эритроциты человека с 0 группой крови имеют общие антигены. В результате иммунокомпетентные клетки этих людей не реагируют на возбудителя чумы как на чужеродный антиген и не развивают полноценной иммунологической реакции, что нередко приводит к летальному исходу.

Аллоантигены (изоантигены) – различные антигены внутри одного вида. В настоящее время в эритроцитах человека обнаружено более 70 антигенов, которые дают около 200 000 сочетаний. Для практического здравоохранения решающее значение имеют группы крови в системе АВО и резус-антиген. Кроме эритроцитарных антигенов, у человека существуют и другие аллоантигены, например антигены главного комплекса гистосовместимости – МНС (Major Histocompatibility Complex). В 6-й паре хромосом человека располагаются трансплантационные антигены HLA (Human Leucocyte Antigens), детерминирующие тканевую совместимость при пересадке тканей и органов. Тканям человека присуща абсолютная индивидуальность, и подобрать донора и реципиента с одинаковым набором тканевых антигенов практически невозможно (исключение – однояйцевые близнецы). Клетки злокачественных опухолей также содержат антигены, отличающиеся от антигенов нормальных клеток, что используется для иммунодиагностики опухолей (см. главу 9).

Антигены бактерий, вирусов, грибов, простейших являются полными антигенами. В соответствии с химическим составом, содержанием и качеством белков, липидов, их комплексов анти-генность у разных видов микроорганизмов различна. Поэтому каждый вид представляет собой антигенную мозаику (см. главу 2). Антигены микроорганизмов используют для получения вакцин и диагностических препаратов, а также идентификации и индикации микроорганизмов.

В процессе эволюции антигенная структура некоторых микроорганизмов может меняться. Особенно большой изменчивостью антигенной структуры обладают вирусы (гриппа, ВИЧ). Таким образом, антигены, как генетически чужеродные вещества, осуществляют запуск иммунной системы, приведение ее в функционально активное состояние, выражающееся в проявлении тех или иных иммунологических реакций, направленных на устранение неблагоприятного воздействия антигена.

9.9. Антителообразование

Природа антител. В ответ на введение антигена иммунная система вырабатывает антитела – белки, способные специфически соединяться с антигеном, вызвавшим их образование, и таким образом участвовать в иммунологических реакциях. Относятся антитела к γ-глобулинам, т. е. наименее подвижной в электрическом поле фракции белков сыворотки крови. В организме γ-гло-булины вырабатываются особыми клетками – плазмоцитами. Количество γ-глобулина в сыворотке крови составляет примерно 30% от всех белков крови (альбуминов, а-, b-глобулинов и др.). В соответствии с Международной классификацией γ-глобулины, несущие функции антител, получили название иммуноглобулинов и обозначаются символом Ig. Следовательно, антитела – это иммуноглобулины, вырабатываемые в ответ на введение антигена и способные специфически взаимодействовать с этим же антигеном.

Функции антител. Первичная функция антител состоит во взаимодействии их активных центров с комплементарными им детерминантами антигенов. Вторичная функция антител состоит в их способности:

§ связывать антиген с целью его нейтрализации и элиминации из организма, т. е. принимать участие в формировании защиты от антигена;

§ участвовать в распознавании «чужого» антигена;

§ обеспечивать кооперацию иммунокомпетентных клеток (макрофагов, Т- и В-лимфоцитов);

§ участвовать в различных формах иммунного ответа (фагоцитоз, киллерная функция, ГНТ, ГЗТ, иммунологическая толерантность, иммунологическая память).

Применение антител в медицине. Вследствие высокой специфичности и большой роли в защитных иммунных реакциях антитела используют для диагностики инфекционных и неинфекционных заболеваний, определения иммунного статуса организма, профилактики и терапии ряда инфекционных и неинфекционных болезней. Для этого существуют соответствующие иммунобиологические препараты, созданные на основе антител и имеющие целевое назначение (см. главу 10).

Структура антител. Белки иммуноглобулинов по химическому составу относятся к гликопротеидам, так как состоят из протеина и Сахаров; построены из 18 аминокислот. Имеют видовые отличия, связанные главным образом с набором аминокислот. Молекулярная масса иммуноглобулинов находится в пределах 150.900 кД. Их молекулы имеют цилиндрическую форму, они видны в электронном микроскопе. До 80% иммуноглобулинов имеют константу седиментации 7S; устойчивы к слабым кислотам, щелочам, нагреванию до 60ºС. Выделить иммуноглобулины из сыворотки крови можно физическими и химическими методами (электрофорез, изоэлектрическое осаждение спиртом и кислотами, высаливание, аффинная хроматография и др.). Эти методы используют в производстве при приготовлении иммунобиологических препаратов. Иммуноглобулины по структуре, антигенным и иммунобиологическим свойствам разделяются на пять классов: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD. Иммуноглобулины М, G, А имеют подклассы. Например, IgG имеет четыре подкласса (IgG, IgG2, IgGj, IgG4). Все классы и подклассы различаются по аминокислотной последовательности. Иммуноглобулины человека и животных сходны по строению.

Р. Портер и Д. Эдельман установили строение молекулы иммуноглобулинов. По их данным, молекулы иммуноглобулинов всех пяти классов состоят из полипептидных цепей: двух одинаковых тяжелых цепей Н (от англ, heavy – тяжелый) и двух одинаковых легких цепей – L (от англ, light – легкий), соединенных между собой дисульфидными мостиками. Соответственно каждому классу иммуноглобулинов, т.е. М, G, А, Е, D, различают пять типов тяжелых цепей: ц (мю), у (гамма), а (альфа), е (эпсилон) и 5 (дельта), имеющих молекулярную массу в пределах 50.70 кД (содержат 420-700 аминокислотных остатков) и различающихся по антигенносте. Легкие цепи всех пяти классов являются общими и бывают двух типов: к (каппа) и х (ламбда); имеют молекулярную массу 23 кД (214.219 аминокислотных остатков). L-цепи иммуноглобулинов различных классов могут вступать в соединение (рекомбинироваться) как с гомологичными, так и с гетерологичными Н-цепями. Однако в одной и той же молекуле могут быть только идентичные L-цепи (к или А.). Как в Н-, так и в L-цепях имеется вариабельная – V (от англ-various – разный) область, в которой последовательность аминокислот непостоянна, и константная – С (от англ, constant – постоянный) область с постоянным набором аминокислот. В легких и тяжелых цепях различают NH2- и СООН-концевые группы.При обработке γ-глобулина меркаптоэтанолом разрушаются дисульфидные связи и молекула иммуноглобулина распадается на отдельные цепи полипептидов. При воздействии протеолитическим ферментом папаином иммуноглобулин расщепляется на три фрагмента: два некристаллизующихся, содержащих детерми-нантные группы к антигену и названных Fab-фрагментами І и II (от англ, fragment antigen binding – фрагменты, связывающие антиген) и один кристаллизующий Fc-фрагмент (от англ, fragment crystal!izable). FabI- и FabII-фрагменты сходны по свойствам и аминокислотному составу и отличаются от Fc-фрагмента; Fab-и Fc-фрагменты являются компактными образованиями, соединенными между собой гибкими участками Н-цепи, благодаря чему молекулы иммуноглобулина имеют гибкую структуру. Как Н-цепи, так и L-цепи имеют отдельные, линейно связанные компактные участки, названные доменами; в Н-цепи их по 4, а в L-цепи – по 2. Активные центры, или детерминанты, которые формируются в V-областях, занимают примерно 2% поверхности молекулы иммуноглобулина. В каждой молекуле имеются две детерминанты, относящиеся к гипервариабельным участкам Н-и L-цепей, т. е. каждая молекула иммуноглобулина может связать две молекулы антигена. Поэтому антитела являются двухвалентными.

Типовой структурой молекулы иммуноглобулина является IgG. Остальные классы иммуноглобулинов отличаются от IgG дополнительными элементами организации их молекул. Так, IgM представляет собой пентамер, т.е. пять молекул IgG, соединенных полипептидной цепью, обозначаемой буквой J (от англ, joining chain – строение молекулы). IgA бывает обычным, т. е. мономерным, а также ди- и тримерным. Различают IgA сывороточный и секреторный. В последнем молекула соединена с секреторным компонентом (SC), выделяемым эпителиальными клетками, что защищает IgA от разрушения ферментами. IgE обладает высокой цитофильностью, т.е. способностью присоединяться к тучным клеткам и базофилам, в результате чего клетки выделяют гистамин и гистаминоподобные вещества, вызывающие ГНТ. IgD склонен к агрегации, имеет дополнительные дисульфидные связи.

В ответ на введение любого антигена могут вырабатываться антитела всех пяти классов. Обычно вначале вырабатывается IgM, затем IgG, остальные – несколько позже. Основную массу сывороточных иммуноглобулинов (70.80 %) составляет IgG; на долю IgA приходится 10-15 %, IgM – 5.10 %, IgE – 0,002 % и IgD – около 0,2 %. Содержание иммуноглобулинов меняется с возрастом. При некоторых патологических расстройствах наблюдаются отклонения в уровне их содержания в крови. Например, концентрация IgG возрастает при инфекционных болезнях, аутоиммунных расстройствах, снижается при некоторых опухолях, агаммаглобулинемии. Содержание IgM увеличивается при многих инфекционных болезнях, снижается при некоторых имму-нодефицитных состояниях.

Синтез антител. Как уже было сказано, иммуноглобулины синтезируются плазмоцитами, которые образуются в результате дифференцировки полипотентной стволовой клетки. Плазмоцит синтезирует как неиммунный, так и иммунный γ-глобулин. Информацию о специфичности синтезируемого иммуноглобулина плаз-моциты получают от В-лимфоцитов; L- и Н-цепи синтезируются на полирибосомах плазмоцита отдельно и соединяются в единую молекулу перед выделением из клетки. Сборка молекулы иммуноглобулина из Н- и L-цепей происходит очень быстро, в течение 1 мин. Выделение иммуноглобулина из плазмоцита осуществляется путем экзоцитоза или клазматоза, т. е. отпочковывания части цитоплазмы с иммуноглобулином. Каждый плазмоцит синтезирует до 2000 молекул в секунду. Синтезированные антитела поступают в лимфу, кровь, тканевую жидкость.

Генетика антител. Иммуноглобулин, как и всякий белок, обладает антигенностью. В молекуле иммуноглобулина различают три типа антигенных детерминант: изотипические, аллотипические и идиотипические. Изотипические детерминанты (изотипы) являются видовыми, т. е. они идентичны для всех особей данного вида (например, человека, кролика, собаки). Аллотипические детерминанты (аллотипы) у одних особей данного вида имеются, у других – отсутствуют, т. е. они являются индивидуальными. Наконец, идиотипические детерминанты (идиоти-пы) присущи только молекулам антител, обладающих определенной специфичностью. Эти детерминантные различия обусловлены числом и порядком чередования аминокислот в активном центре молекулы иммуноглобулина.

Изотипические детерминанты располагаются в С-части Н- и L-цепей и служат для дифференцировки иммуноглобулинов на классы и подклассы. Аллотипические детерминанты отражают внутривидовые антигенные различия иммуноглобулинов, а идиотипические детерминанты – индивидуальные различия в строении активного центра. Следовательно, имеется огромное разнообразие иммуноглобулинов, различающихся по типу антигенных детерминант. В зависимости от изотипов существует 5 классов и множество подклассов; от аллотипов – только у Н-цепей известно до 20 разновидностей; с учетом идиотипов, т. е. строения активного центра, антитела различаются не только в классах и подклассах, но даже в аллотипах. Этим определяются множественность антител и их специфичность по отношению ко всему многообразию антигенов, существующих в природе. Число вариаций активных центров антител огромно, практически беспредельно, так как оно определяется числом Н- и L-цепей, их вариантами (аллотипами) и особенно идиотипическим разнообразием активных центров. Такое различие закреплено генетически и осуществляется в процессе формирования активных центров в зависимости от специфичности активного центра антигена. Иммуноглобулиновая молекула кодируется тремя группами генов. Одна группа кодирует Н-цепь любого класса, другая – L-цепь к-типа и третья – L-цепь Я-типа. Благодаря постоянным мутациям генов, мутациям клонов им-мунокомпетентных клеток, главным образом лимфоцитов, практически на введение любого антигена могут последовать реакция образования специфического антитела и размножение того клона лимфоцитов, который синтезирует антитела, комплементарные антигену. Следует подчеркнуть, что одна плазматическая клетка вырабатывает антитела только одной специфичности. Следовательно, в организме должно существовать множество клонов иммунокомпетентных клеток. Окончательно механизм синтеза и передачи по наследству способности выработки огромного количества специфических антител буквально к любому из многочисленных антигенов неясен. Наиболее полно этот механизм объясняют клонально-селекционная теория Ф. Бернета и теория С. Тонегавы.