Тема 7. Опухоли

7.1. Этиология опухолей

Агенты, которые вызывают образование опухолей называются онкогенными ; агенты, вызывающий образование злокачественных опухолей называются канцерогенными .

В настоящее время принято рассматривать четыре группы причин в онкогенезе: это действие химических, физических, вирусных и генетических факторов.

ХИМИЧЕСКИЙ ОНКОГЕНЕЗ. К химическому онкогенезу относят: действие канцерогенных веществ; пищевой онкогенез; гормональный онкогенез.

Действие канцерогенных веществ. Канцерогенные вещества - это вещества, которые достоверно вызывают образование опухоли или по крайней мере вызывают увеличение частоты заболеваемости раком . Большое количество канцерогенных веществ было выявлено во время экспериментов на животных, но из-за разницы в дозах, вызывающих эффект, и метаболических различий между видами нельзя полностью переносить результаты этих исследований на людей. В этой лекции будут рассмотрены те канцерогенные вещества, которые имеют наибольшее значение в возникновении опухолей у людей. Важно подчеркнуть, что: 1 - причина большинства (95%) опухолей у человека неизвестна; 2 - в большинстве случаев опухоли имеют многофакторное происхождение; 3 - за исключением курения, агенты, обсуждаемые ниже, являются причиной в относительно небольшом количестве случаев.

Оценить возможные канцерогенные эффекты многих индустриальных, сельскохозяйственных и бытовых химических веществ, находящихся в низких дозах в окружающей среде очень трудно. Одна из главных проблем, связанных с идентификацией химических канцерогенных веществ - это длинный скрытый период, который длится 20 или более лет. Если вещество не приводит к тяжелым последствиям немедленно, то трудно установить степень его канцерогенности ввиду огромного количества химических веществ, действию которых человек подвергается в течение всей жизни.

Большинство химических канцерогенных веществ вызывают изменения в ДНК, включающие повреждение пуриновых и пиримидиновых оснований, делецию хромосом, разрывы цепей и образование перекрестных связей. Небольшое количество химических канцерогенных веществ действуют эпигенетически , то есть, они вызывают изменения в регулирующих рост белках без нарушений в геноме. Остальные могут действовать синергично с вирусами (дерепрессия онкогенов) или могут служить промоторами для других канцерогенных веществ.

Химические канцерогенные вещества, которые действуют локально, то есть в месте поступления в организм, и не подвергаются метаболическим изменениям, называются непосредственными или прямодействующими канцерогенными веществами. Другие вещества вызывают опухоли только после метаболических преобразований в более активные формы внутри организма; они называются прокарциногены , а активные канцерогенные производные называются окончательными канцерогенными веществами .

Активность канцерогенных веществ значительно варьирует. В экспериментальных условиях были определены минимальные концентрации некоторых веществ, обязательно вызывающие развитие опухоли. Например, для сахарина это 10 г/кг/д (огромная доза - канцерогенное вещество с низкой активностью); для 2-нафтиламина - 10 -1 г/кг/д; бензидина - 10 -2 г/кг/д и афлатоксина B 1 - 10 -6 г/кг/д (наиболее мощное известное канцерогенное вещество).

A. Полициклические углеводы: первым описанным канцерогенным веществом была сажа. Percivall Pott в 1775 в Лондоне установил, что сажа являлась причиной рака мошонки у трубочистов. Сажа из дымоходов накапливалась в складках кожи мошонки, что приводило к развитию рака в ней. Намного позже были определены активные канцерогенные вещества в саже и угольной смоле - это группа полициклических углеводов , наиболее активными из которых были бенз[a]пирен и дибензантрацен . Аппликация на кожу малых количеств этих полициклических углеводов у экспериментальных животных регулярно вызывала развитие рака кожи.

B. Курение сигарет: курение сигарет приводит к повышению риска возникновения рака легкого, мочевого пузыря, гортани и пищевода. Курение сигарет с фильтром и более новых сигарет с низким содержанием никотина и смол не намного уменьшает риск. Имеются также доказательства того, что риск развития рака, связанного с курением, повышается не только у курильщика, но и у некурящих членов семьи и сотрудников. Было расчитано, что количество смертных случаев от рака из-за курения больше, чем от всех других известных канцерогенных веществ вместе взятых.

Сигаретный дым содержит многочисленные канцерогенные вещества, наиболее важными из которых вероятно являются полициклические углеводы (смолы). Хотя они являются прямодействующими канцерогенными веществами в коже, при развитии рака мочевого пузыря и легких они выступают как прокарциногены . Вдыхаемые полициклические углеводы преобразовываются в печени при помощи микросомального фермента - арилгидроксилазы - в эпоксиды . Эти эпоксиды (окончательные канцерогенные вещества) являются активными соединениями, связывающимися с гуанином в ДНК, что ведет к неопластическому преобразованию. У курильщиков с развившимся раком легкого активность арилгидроксилазы была намного выше, чем у некурильщиков и курильщиков, не имеющих рака. Риск развития рака варьирует в различных исследованиях, но было установленно, что у человека, выкуривающего 1 пачку сигарет в день в течение 10 лет (10 лет “накопления”), он приблизительно в десять раз выше, чем у некурильщика. Если курильщик бросает курить, то снижение риска возникновения рака до уровня некурильщика происходит приблизительно через 10 лет.

C. Ароматические амины: воздействие ароматических аминов типа бензидина и нафтиламина вызывает увеличение частоты возникновения рака мочевого пузыря (впервые их действие было обнаружено у рабочих кожной и химической отраслей промышленности). Ароматические амины являются прокарциногенами , которые проникают в организм через кожу, легкие и кишечник и их карциногенный эффект проявляется, в основном, в мочевом пузыре. В организме они преобразовываются в карциногенные метаболиты, которые экскретируются почками. Накопление мочи в мочевом пузыре усиливает канцерогенный эффект в слизистой оболочке. Различные биологические виды имеют неодинаковую чувствительность к действию ароматических аминов: Человек и собаки наиболее восприимчивы; крысы и кролики - намного меньше. Эти различия подтверждают то, что прокарциногены (которые должны преобразоваться в организме в окончательные канцерогенные вещества) могут оказывать различные влияния на разные виды из-за различий в метаболических процессах. Эти различия являются серьезным препятствием в изучении канцерогенности новых лекарств.

D. Цикламаты и сахарин: эти вещества являются искусственными подсластителями, которые широко используются больными с сахарным диабетом. Введение больших количеств этих веществ приводит к возникновению рака мочевого пузыря у экспериментальных животных. Четких доказательств канцерогенности их для человека нет, т.к. еще не обнаружили, каким путем они преобразуются в окончательные канцерогенные вещества.

E. Азокрасители: эти красители раньше использовались как продовольственные окрашивающие вещества, пока не было доказано, что они вызывают развитие опухолей печени у крыс. С тех пор были запрещены. Менее опасные представители этой группы, такие как трипановый синий и синька Эванса, до сих пор используются для окраски гистологических препаратов.

F. Афлатоксин: афлатоксин - это ядовитый метаболит, производимый грибом Aspergillus flavus , который, как предполагается, является основной причиной рака печени у людей. Гриб растет на неправильно хранимом продовольствии, особенно зерне и арахисе. В Африке поступление больших количеств афлатоксина с пищей сопровождается высокой частотой возникновения гепатоцеллюлярного рака. Поступающий афлатоксин окисляется в печени, что приводит к появлению окончательного канцерогенного вещества, которое связывает гуанин в ДНК клеток печени. В больших количествах токсин вызывает острый некроз клеток печени, сопровождаемый регенераторной гиперплазией и, возможно, развитием рака. При поступлении меньших количеств (афлатоксин - очень мощное канцерогенное вещество; см. выше) в течение длительного периода преобладает карциногенный эффект.

G. Нитрозамины: их способность реагировать с нуклеиновыми кислотами и цитоплазматическими макромолекулами обеспечивает теоретическую основу для их канцерогенного действия. Нитрозамины образуются путем преобразования нитритов в желудке. Нитриты находятся практически во всех продуктах, т.к. они часто используются как консерванты, главным образом в мясных продуктах - ветчине, колбасе и т.д. Прямое локальное действие нитрозаминов, как полагается, является наиболее важной причиной возникновения рака пищевода и желудка. Заметное снижение заболеваемости раком желудка в последние 2 десятилетия в США, как полагают, произошло благодаря улучшению условий хранения продовольствия с широким использованием холодильных установок, что позволило уменьшить потребность в консервантах. Высокая заболеваемость раком желудка в Японии, как предполагают, связана больше с потреблением больших количеств копченой рыбы (содержащей полициклические углеводы), а не благодаря высокому содержанию нитрозаминов в продуктах.

H. Бетельный лист: жевание бетельного листа и бетельного ореха в Шри-Ланке и некоторых областях Индии связано с высокой заболеваемостью раком ротовой полости. Карциногенный агент не был идентифицирован, но как полагают, он присутствует или в бетельном (Areca ) орехе, или в измельченном известняке или табаке, которые обычно жуют вместе с бетельным листом.

I. Противоопухолевые лекарства: некоторые лекарства, используемые для лечения опухолей (алкилирующие агенты, типа циклофосфамида, хлорамбуцила, бисульфана и тиотефа) воздействуют на синтез нуклеиновых кислот и в опухолевых клетках, и в нормальных клетках и могут вызывать онкогенные мутации. Лейкемия - наиболее частое неопластическое осложнение химиотерапии рака.

J. Асбест: асбест широко использовался как изоляционный и огнеупорный материал и найден почти во всех постройках, возведенных в США с 1940 по 1970 год. Самое большое индивидуальное поражение асбестом происходило у рабочих верфей во время второй мировой войны. Кроцидолит (разновидность асбеста), имеющий самые тонкие волокна (диаметр < 0.25 мм), представляет наибольшую опасность. Асбестоз также ведет к быстрой фиброзной пролиферации в плевре, что приводит к образованию волокнистых бляшек, которые, вместе с фиброзом легочной ткани, являются надежными радиологическими индикаторами запыления легких асбестом. Асбест ответственнен за возникновение двух типов злокачественных опухолей:

1. Злокачественная мезотелиома - это редкое новообразование развивается из мезотелиальных клеток, главным образом в плевре, но также может наблюдаться в брюшине и перикарде. Почти все пациенты со злокачественной мезотелиомой имеют в анамнезе работу с асбестом.

2. Бронхогенная карцинома - у людей, работавших с асбестом, риск возникновения рака легкого приблизительно в два раза выше, чем в популяции; этот риск значительно увеличивается, если человек курит.

K. Другие промышленные канцерогенные вещества: было выявлено множество других агентов, вызывающих развитие опухолей. У шахтеров повышение заболеваемости раком легкого связано с ингаляцией тяжелых металлов, таких как никель, хром и кадмий. У рабочих в сельском хозяйстве повышение заболеваемости раком кожи и в меньшей степени раком легких связано с мышьяком, который входит в состав некоторых пестицидов. Винилхлорид - газ, используемый в производстве поливинилхлорида - как оказалось, связан с возникновением злокачественных сосудистых новообразований (ангиосарком) печени.

Пищевой онкогенез

Имеются доказательства возникновения опухолей под воздействием пищевых продуктов, которые не являются химическими канцерогенами. Беркит объяснял низкую заболеваемость раком кишечника у африканцев высоким содержанием в пище растительных волокон, что приводит к быстому пассажу содержимого кишечника. "Западные" диеты с низким содержанием растительных волокон приводят к замедлению пассажа пищи по кишечнику. Медленное движение химуса по кишечнику приводит к увеличению числа и активности анаэробных бактерий, ферменты которых, как предполагается, вызывают дегидрогенацию желчных кислот с образованием канцерогенных веществ. Медленный пассаж также продлевает время действия любых находящихся в пище канцерогенных веществ. Диета с высоким содержанием животных жиров по статистике связана с увеличениием частоты возникновения рака кишечника и молочной железы; это наблюдение остается необъясненным. В настоящее время изучается влияние высоких доз b-каротина, витамина C, витамина E и селена, которые оказывают защитный эффект, возможно в результате их антиоксидантного действия.

Гормональный онкогенез. 1. Эстрогены - у больных с гормонально-активными (эстроген-синтезирующими) опухолями яичника (зернистоклеточная опухоль) или с постоянными нарушениями овуляции (возникающими в результате повышения уровня эстрогенов) часто развивается рак эндометрия. Эстрогены вызывают гиперплазию эндометрия, которая сопровождается сначала цитологической дисплазией, переходящей затем в неоплазию. 2. Гормоны и рак молочной железы - поскольку у мышей только женского пола развивался рак молочной железы после воздействия фактора молока Биттнера, было доказано, что эстрогены так или иначе причастны к возникновению заболевания; было показано, что при введении мужским особям мышей эстрогенов они становятся в одинаковой степени восприимчивыми к возникновению рака. Однако, массовые обследования пациенток, принимающих оральные контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов, показали, что риск развития рака молочной железы увеличивается незначительно. Современные контрацептивы с низким содержанием эстрогенов не увеличивают риск развития рака молочной железы. 3. Диэтилстилбэстрол - этот синтетический эстроген использовался в высоких дозах с 1950 по 1960 год для лечения угрожающего выкидыша. У детей, которые внутриутробно были подвержены влиянию диэтилстилбэстрола, было определено значительное увеличение заболеваемости светлоклеточной аденокарциномой, которая является редким раком влагалища и развивается у молодых женщин между 15 и 30 годами. 4. Стероидные гормоны - использование оральных контрацептивов и анаболических стероидов иногда связывают с возникновением доброкачественных печеночноклеточных аденом. Также было описано несколько случаев возникновения печеночноклеточного рака.

ФИЗИЧЕСКИЙ (ЛУЧЕВОЙ) ОНКОГЕНЕЗ

Многие виды излучений могут приводить к развитию опухолей, наиболее вероятно в результате прямого эффекта на ДНК или из-за активации клеточных онкогенов.

A. Ультрафиолетовое излучение: солнечное ультрафиолетовое излучение играет роль в возникновении различных видов рака кожи, включая плоскоклеточный рак, базальноклеточный рак и злокачественную меланому. Новообразования кожи особенно часто возникают у светлокожих людей, находящихся длительно на солнце. Рак кожи, который развивается под действием ультрафиолетового излучения, включая меланому, очень редко наблюдается у темнокожих рас из-за защитного эффекта меланина. Ультрафиолетовый свет, как полагают, стимулирует формирование связей между пиримидиновыми основаниями в молекуле ДНК. В норме измененная молекула ДНК быстро восстанавливается. Рак развивается при неэффективном функционировании механизмов репарации ДНК , что наблюдается у пожилых людей и у людей с пигментной ксеродермой.

B. Рентгеновское излучение: после открытия рентгеновского излучения у первых рентгенологов, которые подвергались воздействию излучения с малой проникающей способностью, часто развивался лучевой дерматит, что приводило к увеличению заболеваемости раком кожи. По мере увеличения проникающей способности излучения, у последующего поколения рентгенологов увеличилась заболеваемость лейкемией. Современные рентгенологи имеют высоко эффективные защитные средства против рентгеновского излучения. В 50-ых годах полагали, что увеличенный тимус является причиной обструкции дыхательных путей у грудных детей (позже было доказано, что это мнение было неверным; большой тимус - норма у грудных детей). Поэтому грудные дети с респираторным дистресс-синдромом подвергались лучевой терапии шеи для уменьшения размеров тимуса, что привело к возникновению у большого количества этих детей папиллярного рака щитовидной железы через 15-25 лет. Одним из осложнений радиотерапии злокачественных опухолей является развитие индуцированных излучением злокачественных новообразований, обычно сарком, через 10-30 лет после лучевой терапии. Диагностические рентген-исследования используют настолько малые дозы радиации, что они не приводят к увеличению заболеваемости раком. Единственное исключение - это рентген-исследование брюшной полости в течение беременности, которое может привести к развитию лейкемии у плода.

C. Радиоизотопы: канцерогенный эффект радиоактивных материалов впервые был определен в результате расследования причин возникновения большого количества остеосарком у рабочих фабрики, где использовались радий-содержащие краски в производстве люминесцентных циферблатов. Было замечено, что эти рабочие собирали волокна кисточек в тонкий пучок языком и губами, глотая, таким образом, большие количества радия.

Радиоактивный радий метаболизируется в организме по тому же самому пути, что и кальций, а следовательно, он попадает в кости, что и приводит к развитию остеосарком. Профессиональная вредность, обусловленная работой с радиоактивными полезными ископаемыми в шахтах центральной Европы и западной Америки, связана с увеличением заболеваемости раком легких.

Торотраст, радиоактивный препарат, содержащий радиоактивный торий, использовался в радиологической диагностике с 1930 по 1955 годы. Торотраст накапливается в печени и увеличивает риск возникновения нескольких типов рака печени, включая ангиосаркому, печеночноклеточного рака и холангиокарциномы (рак из желчных протоков).

Радиоактивный иод, который используется для лечения неопухолевых болезней щитовидной железы, приводит к увеличению риска развития рака, который возникает через 15-25 лет после лечения; риск такой терапии оценивается по характеру первичной болезни, терапевтическому эффекту и возрасту пациента.

D. Радиоактивное загрязнение: три большие группы людей были подвержены действию радиоактивных осадков. Это японцы в Хиросиме и Нагасаки, пережившие атомную бомбарбировку, у которых значительно увеличилась заболеваемость лейкемией и раком молочной железы, легких и щитовидной железы. Жители Маршальских островов случайно подверглись воздействию радиоактивных осадков во время атмосферного испытания ядерной бомбы на юге Тихого океана. Радиоактивные осадки были богаты радиоактивным иодом, что привело к развитию множественных новообразований щитовидной железы. Во время катастрофы на Чернобыльской атомной электростанции в 1986 году также в атмосферу попал радиоактивный иод, что привело к поражению нескольких тысяч людей.

Вся доза облучения, получаемая человеком при рентген- и радиоизотопных исследованиях, исходящая от атомных электростанций и т.п. в настоящее время составляет менее 1% от общего облучения; остальная доза приходится на излучения радиоактивных пород, непосредственно земли и космических лучей (то есть, на неустранимое фоновое излучение).

ВИРУСНЫЙ ОНКОГЕНЕЗ

И ДНК-, и РНК-вирусы могут стать причиной неоплазий. Присутствие вирусного генома в клетке можно выявить различными способами: 1. методом гибридизации обнаруживаются вирус-специфичные последовательности нуклеиновых кислот; 2. определение вирус-специфичных антигенов на инфицированных клетках; 3. обнаружение вирус-специфичной мРНК.

A. Онкогенные РНК-вирусы: онкогенные РНК-вирусы (ретровирусы, которые раньше назывались онкорнавирусами) являются причиной многих новообразований у экспериментальных животных. Роль ретровирусов была доказана и для некоторых опухолей человека.

1. Японская T-клеточная лейкемия - эта форма лейкемии была впервые описана в Японии. Ретровирус (человеческий T-лимфоцитарный вирус I типа ) был выделен из клеток этой опухоли; вирус, как полагают, играет прямую этиологическую роль.

2. Опухоли, связанные с ВИЧ-инфекцией - вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является ретровирусом (лентивирус), который поражает в основном Т-лимфоциты (хелперы) человека и вызывает развитие синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа). Доказана роль этого вируса в онкогенезе злокачественных B-клеточных лимфом при СПИДе.

3. Другие опухоли - имеются неточные доказательства вирусного происхождения некоторых опухолей кроветворной системы. Биоптаты тканей, взятых от многих пациентов с лейкемиями и лимфомами, содержат вирусную обратную транскриптазу, а также имеются сообщения о выделении вируса в культурах или идентификации вирусной нуклеиновой кислоты в ДНК опухолевых клеток при лейкемии.

B. Онкогенные ДНК-вирусы: несколько групп ДНК-вирусов могут быть причиной новообразований у человека.

1. Вирусы папилломы - эти вирусы вызывают доброкачественные эпителиальные новообразования в коже и слизистых оболочках, включая обычные бородавки, остроконечные кондиломы и рецидивирующие папилломы гортани (палилломатоз гортани).

2. Вирус Эпштейн-Барра (EBV) - этот герпесвирус является причиной инфекционного мононуклеоза - широко распространенного острого инфекционного заболевания. Также он причастен к развитию лимфомы Беркита и назофарингеального рака.

3. Вирус гепатита В - этот вирус, как полагается, является причиной печеночноклеточого рака в Африке, где наблюдается высокая заболеваемость гепатитом В и имеется большое количество носителей данного вируса. Длительная пролиферация печеночных клеток (регенерация) в ответ на вирусное повреждение, вероятно, является основным фактором, предрасполагающим к неопластической трансформации.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ОНКОГЕНЕЗ (роль наследственности в онкогенезе)

В большинстве случаев генетическая предрасположенность к развитию новообразований возникает из-за унаследованной потери одного или нескольких генов подавления (супрессии) опухоли (таблица 1).

Таблица 1

Гены супрессии опухолей у человека 1

Наименование гена	Хромосома	Заболевание
APC (аденоматозного полипоза кишечника)		Семейный полипоз кишечника
Rb1 (ретинобластомы)		Ретинобластома, остеосаркома и др.
WT-1 (опухоли Вильмса)		Опухоль Вильмса, другие опухоли
		Опухолевый синдрои Ли-Фромени 2
NF-1 (нейрофиброматоза) 3		Нейрофиброматоз (1 тип)
DCC (делетированный при раке кишечника)		Рак кишечника

1 Гены супрессии опухолей кодируют синтез веществ, регулирующих рост тканей. Как правило, потеря обеих генов приводит к развитию опухолей, кроме р53 гена, для которого потеря даже одного гена приводит к нарушению и снижению функции клеток и неоплазии.
2 При этом синдроме наблюдается высокая семейная предрасположенность к возникновению рака молочной железы, сарком и опухолей мозга как в детстве, так и у взрослых.
3 Также существует аналогичный ген (NF-2) и для второго типа нейрофиброматоза, который локализуется в 22 хромосоме

A. Новообразования с наследованием по законам Менделя: теоретически, ответственные за возникновение опухолей гены могут быть доминантными или рецессивными. Если ген является доминантным, то при его наличии синтезируются молекулы, вызывающие образование опухоли. Если ген является рецессивным, то для развития опухоли необходимо отсутствие нормальных генов, необходимых для поддержания нормального контроля над ростом.

1. Ретинобластома - это редкое злокачественное новообразование сетчатки наблюдается у детей и в 10% случаев оно является наследственным. Морфологические признаки семейной ретинобластомы не отличаются от ненаследственной формы. Однако семейная форма имеет характерные особенности: (1) она обычно двусторонняя; (2) при хромосомном анализе обязательно обнаруживается нарушение структуры длинного плеча 13 хромосомы (13q14, ген ретинобластомы ); и (3) в некоторых случаях происходит спонтанное выздоровление. При этом личности с регрессировшей опухолью становятся носителями гена ретинобластомы и передают его потомству. Ретинобластома передается по доминантному типу в результате высокой частоты делеции первоначально нормальной 13 хромосомы. Таким образом Rb1 ген является геном супрессии опухоли (табл. 1). При недавних исследованиях было обнаружено присутствие подобных нарушений в 13 хромосоме при некоторых других опухолях, включая остеосаркому и мелкоклеточный недифференцированный рак легкого. Кроме того, у выживших после семейной ретинобластомы, как оказалось, имеется высокий риск возникновения мелкоклеточного недифференцированного рака легких, особенно, если они курят сигареты.

2. Опухоль Вильмса (нефробластома) - злокачественное новообразование почки, котор развивается главным образом у детей. Во многих случаях определяется делеция части 11 хромосомы. И спорадические, и семейные случаи имеют механизм, сходый с таковым при ретинобластоме. И также нарушения в 11 хромосоме (11p13) идентифицируются при других типах опухолей. WT-1 также является геном супрессии опухоли.

3. Другие унаследованные новообразования - некоторые другие новообразования также имеют наследственную предрасположенность. Ранее полагали, что они наследуются по доминантному типу, но это представление было переоценено после открытия рецессивных генов супрессии опухолей.

a. Нейрофиброматоз (1 тип болезни von Recklinghausen) - эта опухоль характеризуется развитием множественных нейрофибром и пигментированных пятен неправильной формы на коже (цвета “кофе с молоком”). При нейрофиброматозе, NF-1 ген (хромосома 17q11) или отсутствует, или имеет нарушенное строение, что ведет к потере NF-1 супрессорного белка. NF-1 белок, как предполагается, регулирует активность производных (гуанин-связывающие "G" белки) ras прото-онкогена. При потере NF-1 рост-активирующий эффект G белков ничем не компенсируется.

b. Множественый эндокринный аденоматоз - это заболевание проявляется доброкачественными новообразованиями в щитовидной, паращитовидных железах, гипофизе и мозговом веществе надпочечников.

c. Семейный полипоз кишечника - полипоз кишечника характеризуется многочисленными аденоматозными полипами в кишечнике. (Имеется потеря гетерозиготности на длинном плече 5 хромосомы, APC гена). В конечном итоге развивается рак кишечника у всех пациентов, которым не выполняется колонэктомия. Данное заболевание является самым наглядным доказательством теории многочисленных толчков , последовательно приводящих к возникновению злокачественного новообразования. Синдром Gardner - вариант, при котором кишечные полипы сочетаются с доброкачественными новообразованиями и кистами в костях, мягких тканях и коже. Синдром Turcot , очень редкая болезнь, при которой многочисленные аденоматозные полипы кишечника сочетаются со злокачественными опухолями (глиомами) симпатической нервной системы.

d. Синдром невоидного базальноклеточного рака - это нарушение характеризуется диспластическими меланоцитарными невусами и базальноклеточным раком кожи.

B. Новообразования с полигенетическим наследованием: многие распространенные новообразования являются семейными в меньшей степени - то есть, они возникают у родственных личностей более часто, чем в популяции вообще.

1. Рак молочной железы - родственники (матери, сестры, дочери) женщин, заболевших раком молочной железы в пременопаузном периоде, имеют повышенный риск возникновения рака молочной железы (в пять раз выше, чем в общей популяции).

2. Рак кишечника - рак кишечника обычно наблюдается в семьях с наследственным семейным полипозом кишечника.

Предыдущая

Опухоль, бластома (от греч. blasto — росток), неоплазма, новообразование, тумор — патологический процесс, в основе которого лежит безграничное и нерегулируемое размножение клеток, не достигших созревания и дифференцировки. Нерегулируемый рост и размножение клеток при опухолях резко отличаются по своей сущности от всех видов роста и размножения клеток, которые наблюдаются при других патологических процессах.

Так, например, размножение клеток встречается при продуктивном воспалении, регенерации, гиперплазии, заживлении ран, организации, инкапсуляции и т. д. Во всех этих случаях размножение клеток, как соединительнотканных, так и паренхиматозных (например, клеток печени, эпителия желез и др.), заканчивается их полным созреванием, дифференцировкой и имеет приспособительный и даже защитный характер.

Размножение и рост клеток при опухолях нереактивные и никакого приспособительного, а тем более защитного характера не имеют. Клетки опухоли под влиянием ряда факторов, полностью еще не выясненных, приобретают особые свойства, которые отличают их от нормальных клеток не только в количественном, но и в качественном отношении.

Это касается их обмена, способности к дифференцировке, размеров ядра и цитоплазмы, процессов деления ядер, ультраструктурного строения. Имеются все основания полагать, что опухоль возникает в результате глубокого нарушения роста и развития клеток и тканей, биологическая сущность которых остается пока предметом многочисленных исследований.

Опухоль может возникать в любой ткани и органе, наблюдается не только у человека, но и у обезьян, собак, мышей, крыс, хищных животных, лошадей и других домашних животных, у птиц, рыб, амфибий, даже у растений.

Изучением опухолей занимается специальная дисциплина — онкология (от греч. оncos — опухоль). Клиническая онкология изучает вопросы диагностики и лечения опухолей, экспериментальная онкология разрабатывает теоретические вопросы возникновения и развития опухолей, изучает причины их возникновения.

Патологическая анатомия дает детальное описание структуры опухоли, изучает ее происхождение, гистогенез и морфогенез, составляет вместе с клинической онкологией систематику (классификацию) опухолей, определяет степень злокачественности каждой опухоли. Статистические показатели о заболеваемости и смертности от опухолей собраны главным образом в отношении злокачественных новообразований.

Они оказываются неодинаковыми в разных частях земного шара, например, в одних странах рак печени встречается часто (некоторые страны Африки), в других — редко, то же касается рака легких, пищевода и желудка. По-видимому, для развития опухоли большое значение имеют географические факторы, различные условия труда и быта, питания населения.

«Патологическая анатомия», А.И.Струков

Ю. А. Кудачков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОПУХОЛЕЙ ЧЕЛОВЕКА

(курс лекций)

ЯРОСЛАВЛЬ

Введение

Значение опухолей в патологии человека

Опухоли являются одной из наиболее частых болезней человека. Заболеваемость ими составляет 200-300 на 100 тыс. Как причина смерти опухоли занимают второе место (15- 23 %) после сердечно-сосудистых заболеваний. В мире в 1985 году, например, было зарегистрировано появление опухолей у 9 млн. человек (т. е. в среднем 25 тыс. человек в день, что для такого города как Ярославль составило 3-5 человек в день). Умерло от них в том же 1985 году 5 млн. (т. е. около 14 тыс. человек в день). По прогнозу ВОЗ к 2015 году ежегодная заболеваемость составит 15 млн., умирать от опухолей будет 10 млн. человек в год.

Смертность от опухолей постепенно увеличивается по нескольким причинам:

смертность от сердечно-сосудистых болезней в развитых странах снижается;

продолжительность жизни увеличивается, а вероятность развития опухолей повышается с возрастом;

в мире в последние десятилетия растет зависимость рака от курения, которая привела к значительному увеличению частоты рака легкого и, вероятно, рака других локализаций;

увеличивается загрязненность среды обитания человека.

Распространены опухоли повсеместно, однако, частота их не одинакова в разных странах и географических зонах. Очень сильно варьирует и удельный вес опухолей разной локализации в различных частях света. Так, в Индии и соседних с ней странах Азии часто встречается рак полости рта, что обусловлено привычкой жевать табак. Рак желудка чаще всего встречается в некоторых странах Восточной Европы (в том числе и в России), Южной и Центральной Америки, Китае, Японии (в последние годы заболеваемость и смертность от него в Японии резко снизилась благодаря широкому распространению фиброгастроскопического метода обследования широких слоев населения, в первую очередь групп риска). Рак печени, который в большинстве стран мира является довольно редкой опухолью, часто встречается в ряде стран Африки, Восточной Азии, Западной части Тихого океана. Рак шейки матки в большей степени распространен в развивающихся, чем в развитых странах. Рак легких занимает первое место в структуре злокачественных опухолей в странах Северной Америки (частота его в течение 20- го века выросла более, чем в 10 раз) и Европы и довольно редко встречается в Африке.

Встречаются опухоли практически у всех представителей живой природы. Даже у растений наблюдаются образования, напоминающие злокачественные опухоли - так называемые “корончатые галлы”. Эти поражения состоят из клеток, которые обладают способностью к неограниченному росту, могут метастазировать в отдаленные части растений, культивироваться вне организма хозяина. У дрозофилы, например, часто возникают наследственные меланомы. У млекопитающих часто встречаются опухоли пищеварительного тракта, у птиц в целом - опухоли мочеполовых органов, у кур - лейкозы. У обезьян спонтанные опухоли встречаются редко. Среди лабораторных животных (особенно мышей) выведены специальные высокораковые линии, высоко чувствительные к воспроизведению многих экспериментальных опухолей. Все, кто имеет дело с собаками, знают, что у породистых “друзей человека” часто возникают опухоли мягких тканей и молочных желез. У лабораторных крыс, например, опухоли мягких тканей можно в эксперименте вызывать почти чем угодно, например, введением под кожу хлористого натрия или имплантацией туда пластмассы.

С позиций феноменологических можно определить опухоли как прогрессивный рост атипичной ткани.

Отсюда и основные свойства опухолей - рост, атипизм, прогрессия.

Рост опухолей

Он проявляется увеличением массы опухоли и распространением опухолевых клеток за пределы опухолевого зачатка. Но опухолевый рост, в отличие от других процессов, сопровождающихся увеличением массы (ткани, части органа), не имеет тенденции к завершению, не обнаруживается явной причинно-следственной связи между ним и какими-либо факторами внешней среды. Поэтому часто говорят об автономности (греч. auto - сам; nomos - закон) опухолевого роста, подразумевая под этим, что он совершается с уклонением опухоли из-под влияния регулирующих систем организма (центральных и местных). Некоторые предлагают понятие автономности заменить понятием аллономности (греч. allos - другой).

Различают несколько форм опухолевого роста.

Экспансивный или центральный рост представляет собой такую форму роста, при которой опухоль лишь отодвигает окружающие ткани, не прорастая их. Отодвинутые ткани часто уплотняются и приобретают вид капсулы (псевдокапсула). В других случах вокруг них разрастается волокнистая соединительная ткань, образуя истинную капсулу. Благодаря этому такие опухоли обычно хорошо отграничены и легко удаляются во время операции.

Инвазивный (лат. invasio - внедрение) или деструктивный, или инфильтрирующий рост характеризуется прорастанием в близлежащие ткани с последующим замещением их опухолевыми клетками. Инфильтрация идет в разных направлениях, но преимущественно вдоль лимфатических и кровеносных сосудов, по ходу периневральных пространств и других прослоек рыхлой соединительной ткани. Паренхима органа постепенно атрофируется или подвергается лизису под воздействием ферментов опухолевых клеток. Границы таких опухолей определить трудно, отсюда и объективная трудность их радикального удаления.

Экзофитный (греч. exo - вне; phyton - нечто вырастающее) рост опухоли характеризуется ростом опухоли на поверхность пораженного органа.

Эндофитный (греч. endon - внутри; phyton - нечто вырастающее) рост опухоли сопровождается погружением ее в толщу пораженного органа.

Уницентричный (лат. unus - один) рост представляет собой возникновение опухоли первоначально на одном участке.

Мультицентричный (лат. multus - много) рост представляет собой появление опухоли одновременно во многих участках. Особенно часто мультицентричный рост наблюдается в молочной и предстательной железе. Однако мультицентричность не всегда означает одновременное появление нескольких опухолевых зачатков и очагов опухоли. Они могут возникать последовательно в “опухолевом поле”, как проявление аппозиционного роста.

Аппозиционный (лат. appositum - прибавлять) рост опухоли происходит путем опухолевой трансформации окружающих тканей за счет прогрессивной неопластической конверсии “опухолевого поля” или за счет горизонтальной передачи выделяющегося из опухолевых клеток фактора злокачественности с передачей его нормальным клеткам.

Форма роста зависит от разных причин: особенности соответствующих опухолевых клеток, условия роста (сопротивление анатомических структур, характер окружающей среды).

В ходе роста опухоли можно выделить местную фазу роста, когда он ограничивается местом возникновения, и фазу генерализации, на которой опухоль выходит за пределы места возникновения и распространяется по организму различными путями, важнейшим из которых является метастазирование.

Метастазирование опухолей (греч. meta - следование за чем-либо; лат. stasis - положение) - процесс переноса опухолевых клеток током крови или лимфы в различные органы и ткани с развитием новых очагов роста. Эти вторичные очаги и называют метастазами.

Метастазирование - сложный процесс, в котором можно выделить несколько этапов.

Отделение опухолевых клеток от основного узла. Оно происходит по многим причинам, в частности, из-за ослабления сцепления между отдельными клетками вследствие снижения содержания кальция, накопления сиаловых кислот в мембранах, изменений заряда и антигенного состава клеточной поверхности.

Инвазия. Клеточная инвазия не является чем-то присущим только опухолевым клеткам. Сходной способностью обладает регенерирующая ткань, клетки хориального эпителия, трансплантаты щитовидной железы. Инвазия опухолевых клеток обусловлена многими механизмами: утратой клетками контактного торможения (прекращения роста при контакте с другими клетками), нарушением выработки веществ, обеспечивающих сцепление клеток друг с другом (в частности упомянутое снижение содержания кальция в опухоли), изменение рецепторной поверхности клеток и клеточного заряда, выделение опухолевыми клетками ферментов, растворяющих волокнистые структуры и др.

Проникновение опухолевых клеток в кровеносный или лимфатический сосуд.

Циркуляция клеток в токе крови или лимфы. Образование микротромбов вследствие выделения опухолевыми клетками тромбокиназы. Прикрепление опухолевых клеток с помощью различных рецепторов клеточной поверхности к стенкам микрососудов.

Выход опухолевых клеток из сосудов.

Приживление клеток на новом месте с образованием метастаза.

На каждом этапе опухолевые клетки могут погибать “естественной смертью” или под влиянием факторов специфической и неспецифической резистентности, длительно находиться в состоянии “спячки” или начинать активно делиться. “Приживление” их зависит от свойств самих опухолевых клеток, состояния организма и его систем, а также структурно-функциональных особенностей органа, куда они попадают.

Существуют известные закономерности метастазирования опухолей различного происхождения. Обычно обнаруживаются так называемые ортоградные (греч. orthos - прямой) метастазы, т.е. появляющиеся вследствие переноса опухолевых клеток по направлению тока крови или лимфы.

Есть органы, в которых метастазы случаются крайне редко (сердце, селезенка, стенки полых органов). Некоторые органы, напротив, являются излюбленной локализацией метастазов (лимфатические узлы, костный мозг, легкие, печень).

При этом опухоли эпителиального происхождения метастазируют в первую очередь по лимфатическим путям и метастазы при этом сначала обнаруживаются в ближайших (регионарных) от первичного очага лимфатических узлах (например, в лимфатических узлах большой или малой кривизны желудка при раке его), а затем и в отдаленных.

Опухоли мезенхимального происхождения распространяются преимущественно по кровеносным путям и метастазы при них надо искать сначала в легких (при локализации в органах, из которых кровь оттекает по венам большого круга) или в печени (при локализации в непарных органах брюшной полости, от которых кровь оттекает по системе воротной вены).

Однако, нередки и так называемые ретроградные (греч. retro - назад) метастазы, появляющиеся вследствие переноса опухолевых клеток против тока крови или лимфы.

Давно известен, например, так называемый вирховский метастаз (R. von Virchow, немецкий патолог) или признак Вирхова - метастаз рака желудка в лимфатические узлы, располагающиеся между верхним краем левой ключицы и наружным краем грудино-ключично-сосцевидной мышцы.

У женщин надо всегда помнить о возможности появления так называемого крукенберговского метастаза или опухоли Крукенберга (F. E. Krukenberg, немецкий патолог) - метастаза в яичник (часто в оба) слизистого (перстневидноклеточного) рака желудка или толстой кишки. Такие метастазы могут обнаруживаться даже раньше, чем клинические признаки первичной опухоли. Недооценка этой возможности может стать причиной трагической диагностической ошибки. У мужчин рак органов желудочно-кишечного тракта (чаще желудка) может давать метастазы в клетчатку между мочевым пузырем и прямой кишкой, которые называются метастазами Шнитцлера (J. Schnitzler, австр. хирург).

Опухоли железистых органов (например, молочной железы) и эндокринных желез (например, щитовидной) часто дают метастазы в кости. При этом метастазирование злокачественной опухоли в кость может сопровождаться разрастанием костной ткани в его области (т. н. остеопластический или склеротический костный метастаз). В других случаях метастаз злокачественной опухоли в кость приводит к ее разрушению (остеолитический или остеокластический метастаз). Если такой метастаз появится, например, в головке бедренной кости, он может стать причиной неожиданного (патологического) перелома. Как и при крукенбурговской опухоли подобные метастазы могут проявить себя раньше, чем первичная опухоль. С другой стороны, описано немало случаев обнаружения метастазов в кости при раке молочной железы и почки через несколько лет после удаления пораженного органа (даже через 10-35 лет после этого).

Считается, что опухоли центральной нервной системы обычно не дают метастазов. Однако правомочно рассматривать внутримозговое их распространение с цереброспинальной жидкостью как вариант метастазирования. Что же касается внемозговых метастазов, то они скорее всего просто не успевают возникнуть.

Независимо от того, как распространяются опухолевые клетки, путем прорастания, имплантации или эмболии, они оседают там, куда попадают и где задерживаются, размножаются в этих новых местах, снова инфильтрируют ткани и образуют новые очаги. Опухолевые клетки способны сохранять свои свойства не только в лимфе и крови, но и в других жидкостях, состав которых отвечает потребностям находящихся там нормальных клеток (например, в перитонеальной, цереброспинальной). С этими жидкостями они также могут распространяться далеко за пределы первоначального места возникновения опухоли. Несмотря на то, что продолжительность индивидуальной жизни каждой из опухолевых клеток невелика, во всяком случае не больше соответствующих нормальных, в целом они “процветают” в ущерб остальному организму. Опухоль продолжает расти и в то время, когда остальной организм теряет в весе и чахнет.

Строение опухолей

Любая опухоль в принципе состоит также как и нормальная ткань из паренхимы и стромы. Паренхимой опухоли являются те клетки или ткань, из которых она произошла (в эпителиальных опухолях это эпителий, в мышечных опухолях - мышечные клетки, в хрящевых - хрящевые клетки и т. д.). Принцип построения стромы одинаков для опухолей любой тканевой природы - она представляет собой разделяющие опухолевые клетки или их комплексы прослойки соединительной ткани (основного межуточного вещества, клеток, волокон) с располагающимися в ней кровеносными и лимфатическими сосудами. Однако соотношение между этими компонентами и состав каждого из них отличается от такового в нормальных аналогах и широко варьирует в разных опухолях. Процесс образования стромы в опухоли зависит от многих факторов: места ее возникновения, предшествующих изменений, особенностей опухоли, ее способности вызывать тканевые и сосудистые реакции, состояния организма. Есть, однако некоторые общие закономерности: правильно сформированная сеть кровеносных сосудов и нервных волокон в опухолях обычно отсутствует. Наиболее постоянно встречающиеся клетки - лимфоциты. Плазматические клетки в большом количестве обнаруживается при раках кожи, макрофаги сопровождают альтеративные изменения в тканях опухоли, нейтрофильные гранулоциты обычно встречаются в инфицированных опухолях, лаброциты - при некоторых предопухолевых состояниях. Соотношение между паренхимой и стромой накладывает отпечаток на внешний вид и поведение опухолей. Опухоли, в которых преобладает паренхима, отличаются мягкой консистенцией, более быстрым течением, тенденцией к ранней генерализации, растут в виде довольно четко ограниченных узлов различной величины. Злокачественные эпителиальные опухоли подобного строения называются мозговидными (медуллярными, мозговиками). Опухоли, в которых преобладает строма, отличаются плотной консистенцией, имеют белесоватый волокнистый вид, характеризуются сравнительно медленным течением, тенденцией к поздней генерализации, растут диффузно без четких границ с окружающей тканью. Злокачественную эпителиальную опухоль такого рода называют скирром (греч. skirrhos - твердый, плотный) или фиброзным раком. Опухоли, в которых паренхима и строма выражены примерно одинаково, называют простыми. В некоторых случаях строма эпителиальной опухоли может приобретать черты типичного злокачественного роста и тогда говорят о карциносаркомах.

Опухолевый рост обладает также способностью к РецидивированиЮ (лат. recidives - возвращающийся), то есть к возобновлению его после хирургического удаления опухоли или после химиотерапии, лучевого, гормонального или комбинированного лечения. При этом речь идет о двух вариантах. Это может быть истинное рецидивирование, когда опухоль была полностью удалена, например, во время хирургической операции и она заново возникла, например, в “опухолевом поле”. В других случаях можно говорить о так называемом продолженном росте, когда после оперативного удаления или иного воздействия какая-то часть опухоли (на месте операции, в области метастазов, в крови) осталась. На практике отличить одно от другого бывает затруднительно, если вообще возможно. Рецидивы могут наступать в разное время, иногда через несколько лет или даже через многие годы.

Рост опухоли, как правило, тем более, если он идет быстро, сопровождается различными вторичными изменениями, такими, как:

дистрофия (например, ослизнение, обызвествление) и некроз (в том числе апоптоз) самих опухолевых клеток;

альтеративные изменения в органе, в котором растет опухоль, приводящие, например, к изъязвлению покровов;

расстройства лимфообращения и содержания тканевой жидкости (лимфостаз, отек)

расстройства кровообращения (стаз, тромбоз сосудов, кровоизлияния);

воспалительные изменения различного характера;

атрофические и склеротические изменения;

инфильтрация опухоли и окружающих тканей мононуклеарами, лейкоцитами и другими клеточными элементами.

По ходу роста опухоли оказывают на организм местное и общее влияние, как связанное непосредственно с ростом опухоли, так и обусловленное вторичными изменениями. Этим могут быть вызваны многие осложнения, возникающие при опухолях и приводящие к смерти:

механическое сдавление тканей;

нарушение проходимости различных каналов (например, закрытие просвета бронха может привести к ателектазу легкого, закрытие просвета кишки - к кишечной непроходимости);

отек тканей головного может вызвать резкое увеличение объема опухоли и резкое повышение внутричерепного давления с нарушением сознания;

нарушение питания, которое особенно характерно для опухолей пищеварительного тракта. Это может быть затруднение поступления пищи в организм (например, при опухоли пищевода или желудка) или нарушение ее усвоения и всасывания в тонкой кишке (при опухолях кишечника, поджелудочной железы), что в свою очередь вызывает диарею, развитие синдрома мальабсорбции (лат. malus - плохой; absorptio - поглощение), вследствие чего может развиться анемия, гиповитаминоз и гипопротеинемия;

нарушение процессов кроветворения, чаще в виде гемолитической анемии.

кровотечение в связи с повышением проницаемости сосудов или разъеданием стенки сосуда;

кахексия, частое проявление общего влияния опухолей на организм, может быть обусловлена разными причинами - нарушением питания, потерей жидкости, зудом, бессонницей, продукцией некоторыми опухолями гормоноподобных агентов, усиливающих процессы катаболизма, липид-мобилизирующих факторов, фактора некроза опухолей (a -кахексина) и др.

Нередко при опухолях возникают так называемые паранеопластические процессы или паранеопластические синдромы. Под этими терминами скрывается общее название синдромов, не связанных непосредственно с ростом опухоли, а обусловленных нарушением обмена веществ, иммунитета и других регуляторных систем организма. Они характеризуются метаболическими, эндокринными, аллергическими и иными нарушениями. Проявляться паранеопластические синдромы могут аутоиммунной гемолитической анемией при хроническом лимфолейкозе, дерматитом при ряде злокачественных новообразований, миопатией, гиперурикемией, гиперкальциемией, мигрирующим тромбофлебитом, афибриногенемией, остеоартропатией.

Атипизм, анаплазия (обратное развитие), катаплазия (развитие вниз) - условное обозначение неспецифических морфологических и иных отличий опухолевых клеток от нормальных. При этом, однако, опухолевые клетки не делают ни шаг назад, ни шаг в сторону. Источником развития опухолей являются незрелые, камбиальные клетки, которые теряют способность к нормальной пролиферации, дифференцировке и формообразованию.

Различают несколько видов атипизма: биологический (функциональный), химический (биохимический), антигенный (иммунный), структурный (тканевый и клеточный).

Биологический (функциональный) атипизм проявляется в нарушении подчиненности опухолевых клеток регуляторам жизнедеятельности. Эти нарушения чрезвычайно разнообразны. Существуют представления, что нарушение регуляции роста первично, а все остальные свойства опухолей являются вторичными (В. С. Шапот). В основе этих явлений лежат разные механизмы, вероятно, неодинаковые для разных опухолей. Характерно изменение чувствительности опухолевых клеток к действию гормонов, ферментов, изменение клеточных мембран (рецепторов), приводящее к нарушению различных сторон клеточного взаимодействия. Во многих опухолях отмечается снижение продукции кейлонов и усиление продукции антикейлонов (белков, которые являются ингибиторами и стимуляторами пролиферации клеток). Появляются собственные факторы роста, нарушается контактное торможение, нарастает супрессия иммунного ответа, снижение числа Т-лимфоцитов или их активности, ослабление клеточного иммунитета и т. д., и т. п. Так или иначе, с одной стороны, нарушается функция самих опухолевых клеток, с другой - функция нормальных.

Химический (биохимический) атипизм. Хотя химически неоднородны как опухоли различной, так и одинаковой локализации и строения, характерна тенденция к снижению активности большинства ферментов, ряд ферментов исчезает вообще. Например, в опухолевых клетках молочной железы исчезает активность фосфорилазы, аминопептидазы, аденозинтрифосфатазы, щелочной фосфатазы, являющаяся достаточно высокой при фиброзно-кистозной мастопатии. Во многих опухолях уменьшается содержание биотина, тиамина, рибофлавина, никотиновой и пантотеновой кислоты, увеличивается содержание фолиевой кислоты, уменьшается содержание жирных кислот, в первую очередь ненасыщенных, увеличивается содержание свободного холестерина. Очень характерно усиление аэробного и анаэробного гликолиза, сопровождающееся угнетением тканевого дыхания (т. н. обратный эффект Пастера). Опухоли в большей степени, чем нормальные аналоги, используют для синтеза белков энергию, выделяющуюся при распаде углеводов. В большинстве опухолей содержание воды относительно больше, чем в соответствующих нормальных тканях, причем оно часто прямо пропорционально интенсивности роста опухоли. Снижается содержание РНК, кальция, магния, меди, цинка, в то время как содержание натрия, бария, висмута повышается.

Химические особенности некоторых опухолей используются при дифференциальной диагностике (например, высокая активность щелочной фосфатазы в аденокарциноме предстательной железы).

Имеет диагностическое значение также сохранение различных белков т. н. промежуточных волокон в опухолях различного происхождения:

опухоли из эпителия - цитокератины;

опухоли мезенхимального происхождения - виметин;

опухоли из мышечной ткани - десмин;

опухоли из глии - белки глиальных филаментов;

нейрогенные опухоли - белки нейрофиламентов.

Антигенный (иммунологический) атипизм характеризуется:

а) утратой части антигенов, в первую очередь видово- и органоспецифичных;

б) появлением новых антигенов:

эмбриональных или эмбриофетальных, существующих в пренатальном периоде, но исчезающих в постнатальном периоде. Например, a -фетопротеин (один из сывороточных антигенов, которые синтезируются клетками и секретируются в кровь или ткани), является маркером гепатоцеллюлярного рака и тератобластомы, что показал Г. И. Абелев в 1965 году;

вирусных (вирус Эпстайна - Барра при лимфоме Беркитта, назофарингеальном раке);

канцерогенных;

антигенов других органов.

Большое значение имеет изменение антигенных свойств клеточной поверхности, от которых в первую очередь зависит поведение клетки. Антигены клеточных мембран играют различную роль в дифференцировке и функционировании клеток (гистосовместимость, межклеточное взаимодействие, иммунный ответ, контроль пролиферации клеток-предшественников и т. д.). В опухолях появляются такие антигены, как CALL (общий антиген лимфатических лейкозов), Iа- подобный антиген, иммуноглобулины, относящиеся к С и D-классам, HTLA (тимуслейкемический антиген), МАТ ОКТ-1, МАТ ОКТ-1, МАТ Leu-1 и др.

Многие опухоли продуцируют гормоны, обладающие антигенными свойствами:

Стероиды (продуцируются опухолями яичка, яичника, надпочечников);

Гликопротеиды (вырабатываются в трофобластических опухолях, эмбриональном раке);

Тиреоглобулин (при фолликулярном раке щитовидной железы);

Полипептиды (в апудомах, т. е. опухолях из клеток апуд-системы).

Иммуноморфология опухолей

Существование противоопухолевой резистентности проистекает из следующих клинических и экспериментальных фактов:

избирательное метастазирование;

несоответствие между частотой раковых эмболов и возникновением метастазов;

появление отсроченных метастазов после радикального удаления опухоли;

лучшая трансплантация опухолей (разная приживаемость у разных животных), в том числе гетеро- и аллотрансплантация;

наличие в опухоли специфических антигенов, отсутствующих в нормальной ткани;

реакция отторжения трансплантата, как признак рассасывания трансплантируемых опухолей.

Опухоль является носителем особых антигенов, поэтому иммунный ответ закономерен. Известно, что основная роль иммунитета - это иммунологический надзор, распознавание чужеродности по одному гену, охрана генетического постоянства соматических клеток организма, нейтрализация и уничтожение клеток с измененным геномом, появляющихся в различных ситуациях. Если отклонений возникает много (например, при длительном направленном действии канцерогенов), повышается вероятность “ускользания” клеток из-под иммунологического надзора.

Существуют 3 формы отношений организма и опухоли:

1. естественная резистентность организма к опухоли (связанная с натуральными киллерами - особой популяцией Т-лимфоцитов, способной вызывать лизис опухолевых клеток без предварительной иммунизации специфическим антигеном, что происходит независимо от антител и комплемента). Именно натуральные киллеры элиминируют мутантные клоны, а также клетки, инфицированные вирусом. Они обладают цитотоксической активностью также по отношению к эмбриональным и гемопоэтическим клеткам. С общебиологической точки зрения противоопухолевая резистентность - частный случай иммунологического надзора;

приобретенная резистентность (реакции иммунитета);

иммунодепрессивное действие опухоли на организм.

Реакции противоопухолевого иммунитета, как и нормального, являются гуморальными и клеточными. При этом они более выражены у лимфоцитов, чем у антител. Антитела оказывают слабое тормозящее действие, но могут и стимулировать рост опухолей, так как обычно только связывают антигенные детерминанты, оказывая тем самым организму “медвежью услугу” и защищая опухолевые клетки от цитотоксического действия иммунных лимфоцитов.

О́пухоль (син.: новообразование, неоплазия, неоплазма) - патологический процесс , представленный новообразованной тканью , в которой изменения генетического аппарата клеток приводят к нарушению регуляции их роста и дифференцировки .

Все опухоли подразделяют в зависимости от их потенций к прогрессии и клинико-морфологических особенностей на две основные группы: доброкачественные опухоли и злокачественные опухоли

Имеются пять классических особенностей опухолевой ткани: атипизм (тканевый и клеточный), органоидность строения, прогрессия, относительная автономность и неограниченный рост.

Папиллома кожи

Доброкачественные опухоли

Доброкачественные (зрелые, гомологичные) опухоли состоят из клеток, дифференцированных в такой мере, что можно определить, из какой ткани они растут. Для этих опухолей характерен медленный экспансивный рост, отсутствие метастазов , отсутствие общего влияния на организм . Некоторые доброкачественные опухоли могут малигнизироваться (превращаться в злокачественные).

Наиболее распространенные доброкачественные опухоли: миома матки , папиллома , аденома , аденома гипофиза и т. д..

Злокачественные опухоли

Злокачественные (незрелые, гетерологичные) опухоли состоят из умеренно- и малодифференцированных клеток. Они могут утратить сходство с тканью, из которой они исходят. Для злокачественных опухолей характерен быстрый, чаще инфильтрирующий, рост, метастазирование и рецидивирование, наличие общего влияния на организм. Для злокачественных опухолей характерен как клеточный (утолщение и атипизм базальной мембраны, изменение соотношения объёмов цитоплазмы и ядра, изменение ядерной оболочки, увеличение объёма, а иногда и числа ядрышек, увеличение числа фигур митоза, атипизм митоза и др.), так и тканевой атипизм (нарушение пространственных и количественных соотношений между компонентами ткани, например, стромой и паренхимой , сосудами и стромой и т. д.).

Типы роста опухолей

В зависимости от характера взаимодействия растущей опухоли с элементами окружающей ткани:

• экспансивный рост - опухоль развивается «сама из себя», раздвигая окружающие её ткани, после чего ткани на границе с опухолью атрофируются и происходит коллапс стромы - формируется псевдокапсула;
• инфильтрирующий (инвазивный, деструирующий) рост - клетки опухоли врастают в окружающие ткани, разрушая их;
• аппозиционный рост опухоли происходит за счет неопластической трансформации клеток окружающих тканей в опухолевые.

В зависимости от отношения к просвету полого органа:

• экзофитный рост - экспансивный рост опухоли в просвет полого органа, опухоль закрывает часть просвета органа, соединяясь с его стенкой ножкой;
• эндофитный рост - инфильтрирующий рост опухоли вглубь стенки органа.

В зависимости от числа очагов возникновения опухоли:

• уницентрический рост - опухоль развивается из одного очага;
• мультицентрический рост - развитие опухоли происходит из двух и более очагов.

Метастазирование опухолей

Метастазирование - процесс распространения опухолевых клеток из первичного очага в другие органы с образованием вторичных (дочерних) опухолевых очагов (метастазов). Пути метастазирования:

• гематогенный - путь метастазирования при помощи опухолевых эмболов, распространяющихся по кровеносному руслу;
• лимфогенный - путь метастазирования при помощи опухолевых эмболов, распространяющихся по лимфатическим сосудам;
• имплантационный (контактный) - путь метастазирования опухолевых клеток по серозным оболочкам, прилежащим к опухолевому очагу.
• интраканикулярный - путь метастазирования по естественным физиологическим пространствам (синовиальные влагалища и т. д.)
• периневрально (частный случай интраканикулярного метастазирования) - по ходу нервного пучка.

Для разных опухолей характерны разные типы метастазирования, разные органы, в которые происходит метастазирование, что определяется взаимодействием рецепторных систем опухолевых клеток и клеток органа-мишени.

Гистологический тип метастазов такой же, как и опухоли в первичном очаге, однако, опухолевые клетки метастазов могут становиться более зрелыми или, наоборот, менее дифференцированными. Как правило, метастатические очаги растут быстрее первичной опухоли, поэтому могут быть крупнее её.

Влияние опухоли на организм

• Местное влияние заключается в сдавливании или разрушении (в зависимости от типа роста опухоли) окружающих тканей и органов. Конкретные проявления местного действия зависят от локализации опухоли.
• Общее влияние на организм характерно для злокачественных опухолей, проявляется различными нарушениями метаболизма, вплоть до развития кахексии .

Лечение: иссечение изменённых опухолью тканей, частичное иссечение близлежащих тканей и метастаз по ходу распространения.

Этиология опухолей

• N x - выявление регионарных метастазов не проводилось, их наличие не известно.
• N 0 - Регионарных метастазов не обнаружено при проведении исследования с целью обнаружения метастазов.
• N 1 - Выявлены регионарные метастазы.

M - metastasis

Характеристика наличия отдаленных метастазов, то есть - в отдаленные лимфоузлы, другие органы, ткани (исключая прорастание опухоли).

• M x - выявление отдаленных метастазов не проводилось, их наличие неизвестно.
• M 0 - Отдаленных метастазов не обнаружено при проведении исследования с целью обнаружения метастазов.
• M 1 - Выявлены отдаленные метастазы.

P, G

Для некоторых органов или систем применяются дополнительные параметры (P или G, в зависимости от системы органов), характеризующие степень дифференцировки её клеток.

• G (grade) - характеризует степень злокачественности. При этом определяющим фактором является гистологический показатель - степень дифференцировки клеток. Выделяют всего 3 группы новообразований.
• P (penetration) - параметр вводится только для опухолей полых органов и показывает степень прорастания их стенки.

Этиология злокачественных опухолей

Общей причиной злокачественного роста является недостаточность системы антибластомной резистентности (системы противоопухолевой защиты), основными элементами которой являются ферменты репарации ДНК, антионкогены (например, р53) и NK-клетки (естественные киллерные клетки).

К недостаточности системы антибластомной резистентности приводят следующие факторы:

• Интенсивное канцерогенное воздействие
• Недостаточность ферментов репарации ДНК и функции антионкогенов (например, при пигментной ксеродерме или синдроме Ли-Фраумени)
• Рубцовое уплотнение ткани («рак в рубце»).

Различают травматический, термический, радиационный, химический и вирусный варианты канцерогенеза.

1. Травматический канцерогенез - появление злокачественной опухоли в месте травмы (например, хроническая травма красной каймы губ может привести к развитию рака).
2. Термический канцерогенез - развитие злокачественной опухоли в местах длительного дозированного воздействия высокой температуры (в местах ожогов), например, рак слизистой оболочки полости рта и пищевода у любителей горячей пищи.
3. Радиационный канцерогенез - возникновение опухоли под влиянием ионизирующих или неионизирующих излучений в канцерогенной дозе. Основным природным канцерогеном для лиц европеоидной и монголоидной рас является солнечный ультрафиолет, поэтому привычка загорать на солнце способствует развитию злокачественных новообразований кожи .
4. Химический канцерогенез - развитие злокачественных опухолей под влиянием химических канцерогенов (канцерогенных веществ). Из экзогенных химических канцерогенов основную роль играют канцерогены табачного дыма , являющиеся основной причиной развития рака лёгкого и рака гортани . Среди эндогенных химических канцерогенов важное значение имеют эстрогенные гормоны (высокий уровень которых приводит к развитию рака молочных желёз , яичников , эндометрия) и канцерогенные метаболиты холестерола , образующиеся в толстой кишке под влиянием микроорганизмов и способствующие развитию рака толстой кишки .
5. Вирусный канцерогенез - индукция злокачественных опухолей вирусами (онкогенными вирусами ). Онкогенными называют только те вирусы, которые непосредственно вызывают малигнизацию клетки, привнося в её геном онкогены (вирусные онкогены ). Некоторые вирусы способствуют развитию злокачественных опухолей косвенно, обусловливая фоновый патологический процесс (например, вирусы гепатитов B , , , не являясь онкогенными, способствуют развитию рака печени, вызывая цирроз).

Патогенез злокачественных опухолей

Выделяют четыре основные стадии развития незрелых злокачественных опухолей: стадии малигнизации, предынвазивной опухоли, инвазии и метастазирования.

1. Стадия малигнизации - трансформация нормальной клетки в злокачественную (на первом этапе - этапе инициа́ции - происходит соматическая мутация, в результате которой в геноме малигнизирующихся клеток появляются онкогены ; на втором - этапе промо́ции - начинается пролиферация инициированных клеток). Онкогенами (onc) называют любые гены, непосредственно вызывающие трансформацию нормальной клетки в злокачественную или способствующие этому превращению. Онкогены в зависимости от их происхождения делят на две группы: (1) клеточные онкогены (c-onc) и (2) вирусные онкогены (v-onc). Клеточные онкогены формируются из нормальных генов клетки, получивших название протоонкогенов . Типичным примером клеточного онкогена является ген белка р53 (P53 ). Ген нормального («дикого») р53 играет роль одного из активных антионкогенов; его мутация приводит к образованию онкогена (ген «мутантного» р53). Наследственная недостаточность «дикого» р53 лежит в основе синдрома Ли-Фраумени , который проявляется возникновением у больного различных злокачественных опухолей. Продукты экспрессии онкогенов называются онкопротеинами (онкобелками ).
2. Стадия прединвазивной опухоли - состояние незрелой опухоли до начала инвазии (в случае карциномы для этой стадии используется термин «carcinoma in situ», однако в большинстве случаев его заменило понятие «интраэпителиальной неоплазии III степени», в которое включены также тяжёлые диспластические изменения клеток).
3. Стадия инвазии - инвазивный рост злокачественной опухоли.
4. Стадия метастазирования .

Морфогенез злокачественных опухолей

Развитие злокачественной опухоли может происходить внешне не заметно или через стадию предопухолевых изменений:

1. Развитие опухоли de novo («скачкообразная» эволюция) - без предшествующих видимых предопухолевых изменений
2. Стадийный канцерогенез - развитие опухоли на месте предопухолевых изменений (в случае рака для обозначения предопухолевых изменений используется термин «предрак»).

Выделяют две формы предрака :

1. Облигатный предрак - предрак, рано или поздно трансформирующийся в злокачественную опухоль (например, изменения кожи при пигментной ксеродерме)
2. Факультативный предрак - предрак, трансформирующийся в рак не во всех случаях (например, лейкоплакия, бронхит курильщиков или хронический атрофический гастрит).

Морфологическим выражением облигатного предрака является тяжёлая дисплазия клеток , наиболее детально изученная в случаях прекарциноматозных поражений, которые относятся к категории «интраэпителиальной неоплазии III степени» наряду с карциномой in situ.

Пути эволюции злокачественных опухолей

Различают два [ ] пути эволюции злокачественных опухолей:

• Прогрессия - усиление с течением времени злокачественного потенциала опухоли (ускорение роста, усиление метастатической активности, ухудшение прогноза)

Литература

• Давыдовский И. В. Общая патологическая анатомия. 2-е изд.- М., 1969.
• Калитеевский П. Ф. Макроскопическая дифференциальная диагностика патологических процессов.- М., 1987.
• Общая онкология / Под ред. Н. П. Напалкова.- Л., 1989.
• Общая патология человека: Руководство для врачей / Под ред. А. И. Струкова, В. В. Серова, Д. С. Саркисова: В 2 т.- Т. 2.- М., 1990.
• Пальцев М. А., Аничков Н. М. Патологическая анатомия. (В 2-х т.) - М.: Медицина, 2001 (1-е изд.), 2005 (2-е изд.), 2007 (3-е изд.).
• Патологическая анатомия болезней плода и ребёнка / Под ред. Т. Е. Ивановской, Б. С. Гусман: В 2 т.- М., 1981.
• Струков А. И., Серов В. В. Патологическая анатомия.- М., 1995.
• Развитие современных знаний о причинах рака. // История рака. Пер. с англ. Н. Д. Фирсова (2016).
• Tavassoli F. A., Devilee P. (Eds.): World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs.- IARC Press: Lyon, 2003.

Поражая вначале кратковременно лишь эпителий слизистой оболочки или железистых трубок, в дальнейшем развитие рака желудка распространяется во все стороны по межтканевым промежуткам и по внутристеночным лимфатическим сосудам по принципу ракового лимфангоита. Процесс этот приобретает характер ползучей инфильтрации с поражением всех слоев стенки желудка.

Рак желудка может развиваться внутристеночно (в стенке желудка), переходить иа соседние органы и образовывать метастазы. Как установил Borrman (1949), направление распространения раковой опухоли идет главным образом от пилорического отдела желудка к кардиальному, следуя за током лимфы.

Локализация рака в разных отделах желудка имеет разную частоту. По С. А. Холдину (1952): рак пилоро-антральной части наблюдается в 60-70%, рак малой кривизны (средний отдел - тело желудка) - 10-15%, рак кардиальной части - 10%, рак передней и задней стенок - 2-5%, рак большой кривизны (средний отдел) - около 1%, рак дна желудка - 1%, и диффузная распространенность рака с захватом большей части или всего желудка наблюдается в 5-10%.

По данным Trimble и Lunn (1955), локализация рака в разных отделах желудка встречается с несколько иной частотой.

Следует иметь в виду, что раковой опухоли желудка присущ разный тип роста: экзофитный, эндофитный и смешанный. Наиболее част смешанный тип роста опухоли с неодинаковым экзофитно-эндофитным ее ростом в различных участках.

Макроскопически различают 4 формы рака желудка (Bormann, Konjetzny).
1. Полипообразная или грибовидная, когда опухоль, имея широкое основание или узкую ножку, резко очерчена и выступает в полость желудка. Для нее характерен экзофитный рост.
2. Блюдцеобразная с изъязвлением в центре. Она обладает приподнятыми краями, резко очерчена и имеет вид блюдца. Для нее характерны медленное развитие, экзофитный рост и позднее проявление метастазов.
3. Диффузная с инфильтративным ростом, не имеющая четких границ.
4. Смешанная, отличающаяся внешне как бы экзофитным ростом, но вместе с тем и некоторой инфильтрацией стенки желудка.

При блюдцеобразной и полипообразной форме опухоли ее макроскопическая граница совпадает с микроскопической, и поэтому граница резекции может быть расположена на 1-2 см от краев опухоли. При диффузной и смешанной форме раковой опухоли желудка с инфильтрующим ростом, когда она расположена по малой кривизне желудка ближе к кардии, отмечается наиболее выраженная опухолевая инфильтрация стенки. Это обязывает при производстве резекции отступить на 6-8 см выше краев опухоли, а в сторону двенадцатиперстной кишки не менее чем на 2-2,5 см, так как к этому обязывают особенности тока лимфы по лимфатическому бассейну желудка.

При инфильтративной форме рака желудка его стенка оказывается очень плотной. По морфологической структуре при этом оказывается скирр или фиброзная карцинома (linitis plastica).

Помимо этого, следует еще выделить язву желудка, превратившуюся в рак (cancer ex ulcere) - 10-15% случаев и изъязвленный рак (cancer ulceriforme). Последний представляет собой раковую опухоль с распадом в центре. Хотя он и имеет более замедленный рост по сравнению с инфильтративной формой рака, но метастазы он дает быстро. Доказательством того, что в данном случае имеется cancer ex ulcere, обычно является лишь патологоморфологическое исследование опухоли. Обычно для рака, развившегося из язвы, характерны изменения по краю язвы, обращенному к выходному отделу. Именно здесь наблюдаются атипичные разрастания эпителия. Возникновение рака из язвы происходит не только в выходной части желудка или в его теле, но и в кардии, что бывает далеко не редко, как это отмечал А. Г. Савиных (1949). Именно из-за этого кардиальные язвы представляют особую опасность.

Среди раков кардии встречаются и экзофитные, и эндофитные формы с более ранним прорастанием в соседние органы. Эти раки образуют конгломерат и клинически протекают особенно злокачественно.

Особо сложную форму рака представляет кардиально-пищеводный рак. На стыке пищевода с желудком происходит смена эпителия различного строения. Рак может начаться и из желудочного и из пищеводного (плоского) эпителия, причем, начинаясь со стороны пищевода, он может оказаться аденокарциномой, а не плоскоклеточной опухолью, так как источником его служат дистопии желудочного эпителия в слизистую пищевода.

Рак средней трети желудка (медиогастральный рак) встречается реже, локализуется то симметрично (на малой кривизне, большой кривизне, передней и задней стенке), то ассиметрично (малая кривизна с захватом передней или задней стенки, а также большая кривизна с захватом передней или задней стенки).

Рак на переходе желудка в двенадцатиперстную кишку, наблюдающийся относительно редко, имеет особенности, зависящие от того, что так же, как и при пищеводно-кардиальной локализации, он возникает на стыке двух органов, покрытых слизистой оболочкой различного строения; чаще наблюдается вариант восходящего но стенке желудка роста опухоли. Эти раки часто прорастают в головку поджелудочной железы, в средний отдел мезоколон и особенно часто метастазируют в печень.

Заслуживает внимания рекомендация С. А. Холдина пользоваться следующей морфологической классификацией рака желудка :
I. Ограниченно растущий рак (экзофитная форма):
а) полипообразная, грибовидная, капустообразная форма (составляет 5-10% поражений желудка). Отмечается склонность к кровотечениям, отсюда анемия и слабость;
б) чашеобразный (блюдцеобразный) рак, наблюдающийся у 8-10% всех больных раком желудка и считающийся по прогнозу одной из самых благоприятных форм. Клиническое течение характеризуется анемизацией и симптомами интоксикации;
в) плоский (бляшкообразный) рак обнаруживается редко (около 1% всех заболеваний раком желудка). Располагается чаще в пилоро-антральном отделе. Трудно распознается.

II. Инфильтративно растущий рак (эндофитная, диффузная форма):
а) язвенно-инфильтративный рак - самый частый вид (около 60% всех раковых поражений желудка). Чаще всего локализуется в пилоро-антральном отделе на малой кривизне, в субкардиальной части. Часто прорастает в смежные органы;
б) диффузный рак - фиброзная или скиррозная форма, отмечается в 5-10% случаев рака желудка. Процесс чаще всего начинается в пилорическом отделе. Отмечается быстрое истощение, желудок сморщивается. Другая форма диффузного рака - коллоидная (или слизистая), протекающая с неясными симптомами - встречается сравнительно редко, причем стенка желудка оказывается как бы пропитанной тягучей массой.

III. Переходные формы (смешанные, неясные формы).

Микроскопически , по классификации Bormann (1949), следует различать аденоматозные, альвеолярные, диффузные, полиморфноклеточные и смешанные раковые опухоли желудка. Так как все они происходят из клеток железистого эпителия, то правильнее их рассматривать как аденокарциномы разной степени дифференциации и функциональной законченности. Так рекомендовал это делать Broders. Он различал все формы рака желудка по 4 степеням дифференцировки в зависимости от преобладания дифференцированных или недифференцированных клеток. По его мнению, степень дедифференцировки клеток эпителия и объясняет выраженность злокачественности роста данной раковой опухоли. Эти 4 степени по Broders таковы:
I степень дедифференцировки (3%). Сюда относятся чисто аденоматозные формы с высокими цилиндрическими, правильно расположенными клетками эпителия, имеющими овальное вытянутое ядро с ярко окрашивающимся хроматином.

II степень дедифференцировки (20%). Это аденокарциномы железистого строения. Выстилка желез состоит большей частью из кубических эпителиальных клеток с круглым многогранным ядром, богатым хроматином.

III степень дедифференцировки (38%). Это аденокарциномы с меньшей способностью клеток к образованию железистых структур. Клетки неправильно полиморфного типа с овальным или круглым ядром и интенсивно окрашивающимся хроматином.

IV степень дедифференцировки (39%). Это аденокарциномы, сплошь состоящие из мало дифференцированных клеток, не образующих железистых структур. Контуры их неправильные, ядро округлое или многогранное, очень богато хроматином.

Сказанное не относится к отдельным ракам кардио-эзофагальной зоны желудка, могущим быть плосскоклеточным раком, а не аденокарциномой.

Степень дедифференцировки в значительном числе случаев совпадает с клиническими проявлениями болезни; чем ниже дедифференцировка, тем интенсивнее рост опухоли и более выражено метастазирование (при первой и второй степени - 25%, при третьей и четвертой степени - 62%), а число случаев длительного выздоровления вместо 86,2% при I степени дедифференцировки падает до 23,3% при ее IV степени.

Вслед за стенкой желудка раковая опухоль может прорастать в соседние органы. Прорастание обычно происходит чаще всего в левую долю печени, в хвост поджелудочной железы, реже в ворота селезенки. При прорастании опухолью всех слоев стенки желудка может наблюдаться имплантация раковых клеток по париетальной и висцеральной брюшине в виде карциноматоза брюшины.

Практическое значение имеет распространение метастазов рака желудка по лимфатическим путям . По данным Cuneo, Bormann, А. В. Мельникова и др. в лимфатическом бассейне желудка лимфа оттекает от его стенки по 3 направлениям - токам:
I. Лимфатический ток направляется от привратника, малой кривизны, передней и задней стенки желудка в 1-й коллектор регионарных лимфатических узлов, располагающихся по малой кривизне, в малом сальнике до кардии и по ходу правой желудочной артерии. 2-й коллектор лимфатических узлов располагается по ходу левой желудочной артерии в желудочно-поджелудочной связке.

II. Лимфатический ток направляется от нижнего отдела желудка, от большой кривизны, двенадцатиперстной кишки и тела желудка в лимфатические узлы желудочно-ободочной связки (3-й коллектор лимфатического бассейна желудка). Связка эта представлена двумя листками, между которыми и располагаются лимфатические узлы на значительном расстоянии от стенки желудка, в силу чего необходимо пересекать желудочно-ободочную связку вблизи поперечной ободочной кишки и обязательно удалять весь большой сальник. Дальше лимфа, прорываясь за этот 3-й коллектор, направляется в лимфатические узлы брыжейки тонкой кишки и забрюшинные - вдоль аорты.

III. Лимфатический ток направляется от дна желудка и прилегающей части большой кривизны, его передней и задней стенки вдоль селезеночной артерии и коротких сосудов дна желудка к лимфатическим узлам желудочно-селезеночной связки, лимфатическим узлам ворот селезенки, самой селезенке.

Метастазы рака желудка в регионарные лимфатические узлы встречаются редко. Однако частота эта различна применительно к формам рака и типу его роста.

Метастазы во внутренние органы наблюдаются чаще всего в печени (30%), реже в поджелудочной железе, легких, еще реже в почках, селезенке, костях. Они не редки в lig. tores hepatis, а по ней и в кожном пупке.

К отдаленным метастазам относится так называемая опухоль Крукенберга (метастаз в яичник), метастазы в брюшину, ее тазово-прямокишечное углубление (метастаз Шницлера), в лимфатические узлы, чаще левой надключичной ямки (вирховский метастаз).

В развитии рака желудка различают 4 стадии. Учение о стадиях развития злокачественных опухолей получило особенное развитие в нашей стране.

Существует много классификаций рака желудка по типу клинического течения. Весьма рациональна классификация С. А. Холдина. В ее основу положено деление всех случаев рака желудка по клиническому типу его течения, по тому или иному типу симптомов, сопровождающих его различные формы. Так, следует различать:
а) рак желудка с преобладанием местных желудочных проявлений (начиная с незначительных явлений «дискомфорта» и кончая резкими функциональными нарушениями);
б) рак желудка с преобладанием общих нарушений (характера анемии, кахексии, слабости, утомляемости);
в) рак желудка «маскированный», протекающий с симптомами заболеваний других органов;
г) бессимптомный (скрыто протекающий) рак желудка. К его классификации довольно близко деление, предложенное А. В. Мельниковым.

Однако этого недостаточно. Обобщая литературные данные и собственный опыт, мы можем предложить следующую схему морфолого-клинической классификации (характеристики) рака желудка (таблица 2).

ТАБЛИЦА 2. Морфолого-клиническая классификация (характеристика) рака желудка

	Характеристика рака желудка
Структура опухоли	Аденокарцинома, солидный рак, слизистый рак, скирр или фиброкарцинома; linitis plastica
Микроскопический вид опухоли	Полипообразный или грибовидный, блюдцеобразный с изъязвлением в центре, диффузный инфильтрат без четких границ, смешанный, изъязвившийся рак; рак из язвы
Локализация	Пилорическая часть, малая кривизна (средний отдел), кардиальная часть, передняя или задняя стенка, большая кривизна (средний отдел), дно желудка, диффузная распространенность
Тип роста	Экзофитный, эндофитный, смешанный
Степень дедифференцировки опухолевых клеток (по Broders)
Клинические особенности течения	Рак с преобладанием местных желудочных проявлений, рак с преобладанием общих нарушений, рак, «маскированный» симптомами со стороны других органов, бессимптомный (быстро текущий) рак
Осложненность интоксикацией	Без интоксикации, со слабой интоксикацией, с резкой интоксикацией и кахексией
Стадии развития опухоли (по схеме МЗ СССР)	Первая, вторая, третья, четвертая
Прорастание соседних органов	Lig. gastro-colicum, печень, брюшина, покрывающая поджелудочную железу, головка поджелудочной железы, тело поджелудочной железы, ножка селезенки, мезоколон, поперечная кишка, печеночно-двенадцатиперстная связка, желчный пузырь, желчные протоки
Пораженность метастазами коллекторов лимфатического бассейна желудка	Первый, второй, третий, четвертый
Наличие отдаленных метастазов	Круглая связка печени, брюшина, узлы Вирхова, метастазы Крукенберга, метастазы Шницлера, прочие органы

Примечание . Целесообразно дополнительно отмечать особенности патогенеза (гастрит, язвы, полип), пол и особенно возраст больного