Синдром цитолиза печени — причины возникновения. Основные признаки болезни

Несмотря на значительные успехи в диагностике заболеваний органов пищеварения, на практике в ряде случаев не удается установить конкретный нозологический диагноз. В основном это касается хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП), которые протекают с достаточно неспецифическими клиническими проявлениями (дискомфорт в правом подреберье, астения, желтуха, гепатомегалия, биохимические изменения и др.). Зачастую врач, не имея возможности провести морфологическое исследование печени, т.е. ее пункционную биопсию (ПБП), формулирует диагноз на эмпирическом, а значит недостаточно доказательном уровне. Но ведь следствием установленного диагноза является следующий шаг — лечение. Это уже серьезнее, т.к. от рассуждений врач переходит к конкретным воздействиям на организм больного, и здесь диагностическая ошибка может стоить дорого. Мы считаем, что в таких ситуациях логичнее было бы отойти от позиции «необъективизированный диагноз → неточное, неопределенное лечение». Вероятно, правильнее спуститься на ступень ниже по диагностической лестнице и перейти к позиции синдромного подхода в диагностике и, соответственно, в лечении. На наш взгляд, при этом больше вероятность добиться позитивных результатов лечения и меньше риск навредить больному. Тем более что при ХДЗП тактика лечения больше зависит преимущественно от синдрома или синдромов, имеющих место у больного, чем от конкретной нозологической единицы. Такими определяющими синдромами являются цитолиз, холестаз, снижение синтетической функции печени (гепатопривный синдром), гиперазотемия, иммуновоспалительный синдром, портальная гипертензия, гиперспленизм, синдром патологической регенерации и опухолевого роста. Причем мы имеем в виду не только сочетания чисто биохимических или чисто клинических симптомов, а синдромы, объединенные едиными этиологией, патогенезом и складывающиеся и из клинических, и из биохимических, и из морфологических признаков (ведь слово syndromos с греческого переводится красочно — совместный бег).

Цитолиз — важнейший синдром, наличие, выраженность и этиологические особенности которого определяют всю стратегию лечения ХДЗП — гепатозов, хронических гепатитов (ХГ) и циррозов печени (ЦП). Синдром цитолиза развивается при клеточном повреждении различной этиологии (вирусной, токсической и т.д.) и состоит в некрозе гепатоцитов, их дистрофии, повышении проницаемости мембран. Цитолиз и воспалительные изменения (инфильтрация) в печени являются основой определения степени воспалительно-некротической активности ХГ и ЦП по индексу гистологической активности (ИГА) — индексу Knodell (табл. 1).

ИГА от 1 до 3 баллов свидетельствует о наличии минимальной активности; 4-8 баллов — о слабо выраженной активности; 9-12 баллов — об умеренно выраженной активности; 13-18 баллов — о выраженной активности ХГ или ЦП.

Безусловно, ПБП позволяет также уточнить диагноз, стадию ХГ, а нередко и выявить косвенные признаки этиологии заболевания.

Однако, как уже указывалось выше, для большинства больных и врачей ПБП недоступна. В связи с этим о цитолизе (активности) судят по клиническим и, главное, по биохимическим симптомам. Безусловно, клинически цитолиз проявляется не всегда отчетливо; симптомы заболевания у пациента являются интегральными, то есть отражают как цитолиз, так и другие синдромы, имеющиеся у больного (например, холестаз, интоксикацию и др.). Такими проявлениями являются желтуха, лихорадка (при бурном цитолизе), астения, тошнота, тяжесть в правом подреберье (инфильтрация паренхимы → увеличение печени → растяжение капсулы → тяжесть, тупая боль), гепатомегалия, реже спленомегалия при выраженной активности. Безусловно, по этим симптомам врач может лишь предположить наличие заболевания печени и предварительно высказаться о его активности (о выраженности цитолиза).

Биохимические проявления цитолиза по своему диагностическому значению значительно выше клинических, но существенно уступают морфологическим. Сущность этих проявлений состоит в том, что в крови повышается содержание тех веществ, которые синтезируются или депонируются в гепатоцитах. В норме содержание таких веществ в гепатоцитах значительно выше, чем в крови или желчи. При повреждении гепатоцитов, естественно, такие вещества поступают в кровь. К ним относятся индикаторные ферменты (название этой группы ферментов связано с тем, что они являются индикаторами цитолиза), свободный и связанный билирубин (биохимия паренхиматозной желтухи) и т.д.:

1. Индикаторные ферменты:

— альдолаза;

— глутаматдегидрогеназа (ГДГ);

— орнитин-карбамилтрансфераза;

— ЛДГ (5-я фракция);

— γ-глутамилтранспептидаза (ГГТ);

2. Свободный и связанный билирубин.

Определенное диагностическое значение имеют соотношения индикаторных ферментов (АСТ/АЛТ, ГГТ/АСТ, (АЛТ + АСТ)/ГДГ, ЛДГ/АСТ, АЛТ/ГДГ). Следует также учитывать, что АЛТ, ГГТ, ЛДГ являются цитоплазматическими, ГДГ — митохондриальным, АСТ — цитоплазматически-митохондриальным ферментами. Это важно знать для косвенной оценки тяжести повреждения гепатоцитов, а иногда и для уточнения его этиологии.

Если больному не проведено морфологическое обследование, то степень активности ХДЗП (например, ХГ) оценивают по уровню АЛТ : легкий ХГ — АЛТ не превышает 3 норм; умеренно выраженный ХГ — АЛТ от 3 до 10 норм; тяжелый ХГ — уровень АЛТ превышает 10 норм. Этот критерий менее надежен, чем ИГА, т.к. биохимическая оценка нередко не отражает тяжести морфологических изменений печени, особенно при ХГ, вызванном вирусом С. Причем ориентировочно морфологически легкий ХГ соответствует биохимически слабо выраженному ХГ, таким образом биохимически умеренно выраженный ХГ соответствует морфологически умеренно выраженному ХГ, биохимически тяжелый ХГ — морфологически тяжелому ХГ. Минимальный ХГ морфологически обычно не сопровождается повышением АЛТ (табл. 2).

После установления наличия и выраженности цитолиза для решения вопроса о тактике лечения целесообразно, если возможно, определить этиологию заболевания. Совершенно необходимым является изучение вирусных маркеров в крови больного, т.к. репликативная фаза вирусного процесса (наличие HBeAg, anti-HBc IgM, HBV DNA, DNA-p в крови и HBcAg в ткани печени при поражении вирусом В; HCV RNA, anti-HCV IgM в крови при поражении вирусом С; anti-HDV IgM, HDV RNA в крови при поражении вирусом D) диктует необходимость рассмотрения вопроса о противовирусной терапии. Косвенно о вирусной этиологии ХГ или ЦП свидетельствуют и данные анамнеза, некоторые особенности морфологических изменений печени, если проведена ПБП.

Об алкогольной болезни печени следует думать при наличии признаков хронической алкогольной интоксикации, указании больного на злоупотребление алкоголем, повышении содержания этанола в биологических жидкостях, умеренной гиперферментемии (АЛТ не менее чем в 2 раза выше АСТ; нередкое увеличение ГГТ, щелочной фосфатазы при отсутствии явного холестаза), гипербилирубинемии и диспротеинемии. У больных отрицательны вирусные маркеры (хотя в 15-30 % случаев алкогольное поражение печени сочетается с вирусным); возможен лейкоцитоз (при остром алкогольном гепатите); имеет место гепатомегалия, а при ЦП — и спленомегалия. Более специфичны морфологические маркеры: микро- и макровезикулярная жировая печень, алкогольный гиалин — тельца Маллори — обычно при наличии признаков ХГ или ЦП различной активности. Особенно важно то, что и клинические, и биохимические, и морфологические признаки при прекращении приема алкоголя претерпевают обратное развитие.

Для лекарственного поражения печени характерны указания в анамнезе на прием гепатотоксических препаратов (нестероидных противовоспалительных средств, тетрациклина, антиметаболитов, противотуберкулезных, нейролептических, противосудорожных средств и т.д.). При сочетании цитолиза с холестазом важно выяснить связь с предшествующим лечением анаболическими стероидами, цефтриаксоном, эстрогенами, андрогенами и др. Оральные контрацептивы повышают риск развития синдрома Бадда — Киари. Важно, что проявления различных вариантов лекарственного поражения печени (острый гепатит, ХГ различной активности, нередко с явлениями холестаза, реже — синдром Бадда — Киари или ЦП) «отступают» при отмене препарата. Морфологически обращает на себя внимание наличие максимальных изменений в третьей зоне печеночных синусоидов, т.к. там отмечается самая высокая концентрация ферментов, метаболизирующих лекарства.

Критерии аутоиммунного поражения печени разработаны Международной группой по изучению аутоиммунного гепатита (АИГ). Диагноз определенного АИГ ставят при отсутствии в анамнезе гемотрансфузий, приема гепатотоксических медикаментов, злоупотребления алкоголем; при отсутствии сывороточных маркеров активной вирусной инфекции; при уровнях γ-глобулинов и IgG в крови более чем в 1,5 раза выше нормы; при титрах антинуклеарных, антигладкомышечных и антимикросомальных антител выше 1: 88 для взрослых и 1: 20 для детей; при значительном повышении активности АЛТ, АСТ и менее значительном — щелочной фосфатазы. Диагноз вероятного АИГ ставят тогда, когда имеют место не все вышеперечисленные признаки, т.е. их недостаточно для постановки определенного диагноза. Гистологические критерии АИГ: межуточный гепатит, ступенчатые и мостовидные некрозы, сопутствующий лобулярный гепатит, наличие в инфильтратах преимущественно лимфоцитов и плазматических клеток. Причем инфильтраты проникают между гепатоцитами, из-за чего последние формируют группы в виде розеток. При АИГ отсутствует поражение желчных протоков. Для другого варианта аутоиммунного поражения печени — первичного билиарного цирроза — характерны доминирование холестаза в клинике и биохимии, наличие в крови антимитохондриальных антител, поражение септальных или междольковых желчных протоков, сочетание с другими аутоиммунными заболеваниями и т.д.

К сожалению, у нас нет возможности более детально описывать особенности проявлений синдрома цитолиза в зависимости от его этиологии, т.к. мы ограничены объемом статьи. Подробнее эти особенности освещены в ряде литературных источников.

Определив наличие и выраженность цитолиза, его этиологию, врач переходит к выработке тактики лечения. Мы разработали алгоритм этой тактики, который нам представляется логичным и доступным для использования на практике (рис. 1).

I этап выработки тактики лечения — выявление цитолиза. Если цитолиза нет, то больной страдает ХГ с минимальной активностью или неактивным ЦП. Цитолиза также нет при гепатозах, например при жировой дистрофии печени. При отсутствии цитолиза задача врача — оградить больного от приема синтетических медикаментов. Это связано с тем, что, согласно современным взглядам, все фармакологические средства обладают гепатотоксичностью, т.к. требуют функционального напряжения гепатоцитов для инактивации и выведения химического агента. Гепатотоксичность выражена в разной мере у разных препаратов — от минимальной до значительной. Поэтому лечение ХГ с минимальной активностью, гепатозов состоит только в ограничении физической нагрузки и соблюдении диеты. Из медикаментов целесообразно назначение «естественных» гепатопротекторов, т.е. изготовленных из натуральных продуктов — фитогепатопротекторов и эссенциале Н. В Украине разрешены к применению как монокомпонентные (карсил, легалон, силибор, хофитол, тыквеол), так и комбинированные (гепатофальк-планта, гепабене, ЛИВ-52, галстена) фитогепатопротекторы. При жировых гепатозах, ХГ или ЦП с минимальной морфологической активностью целесообразно лечение препаратами на основе эссенциальных фосфолипидов (EPL), наиболее эффективным из которых является эссенциале Н (липосомальную форму EPL содержат липин и лиолив). Для получения 1,8 г EPL — обычной дневной дозы для взрослого человека — необходимо переработать 7,5 кг соевых бобов, т.е. эссенциале Н также в определенном смысле является фитогепатопротектором.

Выбор препарата эссенциале Н обусловлен свойствами EPL (основной активный компонент — 1,2-дилинолеоилфосфатидилхолин), которые составляют основу препарата. В норме в организме человека присутствуют фосфатидилхолины с линолевой кислотой во второй позиции и насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты в первой позиции. И только небольшое количество (немногим более 1,0 %) составляют полиненасыщенные фосфатидилхолины, например, 1,2-дилинолеоилфосфатидилхолин, который и является основой препарата эссенциале Н, т.е. при лечении эссенциале Н происходит замещение характерных для организма фосфолипидов на 1,2-дилинолеоилфосфатидилхолин. Вследствие введения дополнительной линолевой кислоты в первую позицию приобретается дополнительная изогнутая цепь жирной кислоты. Такая молекула более гибкая и занимает большее пространство в мембранах, чем фосфатидилхолин с линолевой кислотой только во второй позиции. Таким образом, с помощью полиненасыщенных фосфатидилхолинов в EPL уменьшается компактность мембраны и увеличиваются ее гибкость и текучесть, что способствует активации мембранозависимых процессов обмена веществ в клетке. То есть EPL являются универсальными цитопротекторами, а не только гепатопротекторами.

Функции EPL:

— защищают мембрану от повреждений;

— восстанавливают поврежденные мембранные структуры клетки за счет встраивания молекул EPL в мембраны и заполнения щелей в них;

— повышают метаболический, детоксикационный, экскреторный потенциал мембран;

— тормозят синтез провоспалительных цитокинов;

— обеспечивают антиоксидантные свойства мембран;

— обеспечивают функционирование транспортных систем гепатоцита;

— обеспечивают текучесть мембран;

— имеют иммуномодулирующие свойства (регулируют продукцию антител к алкогольному гиалину и другим неоантигенам);

— имеют гиполипидемический и гипогликемический эффекты (повышают чувствительность инсулиновых рецепторов);

— защищают митохондриальные и микросомальные энзимы от повреждения алкоголем или токсинами;

— замедляют синтез коллагена и повышают активность коллагеназы (торможение фиброгенеза);

— влияют на клеточный цикл и клеточную дифференциацию;

— участвуют в синтезе простагландинов;

— влияют на агрегацию эритроцитов и тромбоцитов;

— EPL — эмульгаторы желчи — обеспечивают ее нормальное коллоидное состояние и увеличивают толерантность к пищевым нагрузкам.

У здорового человека на 100 г печени приходится 12-14 г EPL, причем наибольшее их содержание имеет место в мембранах митохондрий (92 %), ядра, эндоплазматического ретикулума (по 85 %), т.е. в важнейших энергетических, определяющих клеточную дифференциацию (а значит, и регенерацию) органеллах и транспортных структурах гепатоцитов. Столь высокое содержание EPL в печени является основой ее высоких резервных и регенераторных возможностей (вспомним хотя бы легенду о Прометее, у которого ежедневно орел «терзал» печень в течение более ста лет, но так и не погубил древнего героя — за ночь печень восстанавливалась).

Вышеперечисленные механизмы действия EPL определяют их высокую эффективность прежде всего при алкогольном, токсическом, лекарственном поражении печени. Особое значение EPL приобретают при алкогольной болезни печени, когда вследствие повреждения митохондрий нарушается метаболизм жиров — развивается жировой гепатоз. При дальнейшем злоупотреблении этанолом перегруженные жиром клетки погибают, т.е. развивается цитолиз. Лечение эссенциале Н необходимо как на стадии гепатоза для предотвращения развития цитолиза и уменьшения жировой дистрофии гепатоцитов, так и при алкогольных ХГ, ЦП для торможения фиброгенеза и прогрессирования заболевания.

Несмотря на наличие на рынке Украины целого ряда препаратов, содержащих EPL, только препарат эссенциале Н является оригинальным (табл. 3). В настоящее время проведено 217 клинических исследований с применением этого препарата; среди них 46 простых слепых, 19 двойных слепых исследований. В исследованиях принимали участие около 13,5 тыс. пациентов с различными заболеваниями печени: острыми и хроническими вирусными гепатита В и С, алкогольным и неалкогольным стеатогепатитом, циррозом печени, печеночной недостаточностью, с поражениями печени, вызванными лекарственными средствами, профессиональными вредностями. Доказано, что эссенциале Н способствует абсорбции холестерина в кишечнике и его экскреции с желчью, что ведет к снижению уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности в крови. Благодаря своим свойствам эссенциале Н показан не только при заболеваниях печени, но и при токсикозах беременных, псориазе, радиационном синдроме.

При выявлении у больного цитолиза врач переходит ко II этапу определения тактики лечения ХГ, ЦП (рис. 1) — то есть к выявлению вирусных маркеров. При обнаружении репликации вирусов необходимо обдумать целесообразность противовирусной терапии. Безусловно, целый ряд больных, имеющих репликацию вирусов, не получают такую терапию по различным причинам (она им не показана по положениям Парижского консенсуса 1999 г., имеются противопоказания или материальные затруднения). Таким больным и пациентам, получающим препараты интерферона, также показан эссенциале Н, урсофальк. Эти гепатопротекторы обеспечивают «фон», на котором реализуется более выраженный эффект интерферона (при этом имеют значение уменьшение степени жирового гепатоза, иммуномодулирующие свойства препаратов, антицитокиновое влияние EPL). Особенно эти аспекты касаются больных ХГ и ЦП, вызванных вирусом С. Однако проведены исследования как при HCV-, так и при HBV-инфекциях, доказывающие преимущество интерферонотерапии в сочетании с EPL или урсофальком над монотерапией интерфероном. Особенно доказательными являются исследования С. Niederau et al., C. Lieber et al., в которых показаны преимущества комбинации противовирусной терапии с эссенциале Н при ХГ В и ХГ С в отношении биохимического ответа, подавления репликации вируса, длительности ремиссии, уменьшения выраженности фиброза печени. С.Н. Соринсон (1998) рекомендует назначать EPL беременным, инфицированным вирусом В, во вторую половину беременности для улучшения состояния плацентарного комплекса и предотвращения инфицирования плода.

III этап определения лечебной тактики (рис. 1) предусматривает уточнение выраженности цитолиза, т.к. при выраженной активности невирусного происхождения показаны препараты с иммунодепрессивными свойствами — глюкокортикостероиды, цитостатики.

Всем больным ХГ, ЦП, имеющим как вирусный, так и невирусный цитолиз различной степени, показаны базисные средства, главными из которых являются гепатопротекторы. Выбор гепатопротектора — IV этап терапевтического алгоритма — зависит как от этиологии цитолиза, так и от сопровождающих его синдромов (рис. 1, табл. 4).

Выше уже обсуждался вопрос об эффективности эссенциале Н при вирусных, токсических, лекарственных и алкогольных ХГ и ЦП. Универсальность этого гепатопротектора связана со способностью EPL восстанавливать поврежденные мембраны. Нашими исследованиями была доказана эффективность эссенциале Н в дозе 500-1000 мг в сутки внутривенно в течение 10-14 дней, затем 6-8 капсул в сутки 3 месяца при различных этиологических вариантах ХГ и ЦП не только традиционными клиническими, биохимическими, инструментальными методами, но и современным интегральным методом — динамической межфазной тензиометрией крови. Кроме того, мы доказали, что при лечении эссенциале Н у больных ЦП достигается снижение уровня α-фетопротеина в крови, что свидетельствует о регулировании клеточной дифференциации и, возможно, о снижении риска развития гепатоцеллюлярной карциномы, однако эти исследования требуют продолжения для формулирования окончательных выводов.

Кроме гепатопротекторов, представленных на рис. 1, эффективны отечественные препараты — тиотриазолин, антраль, амизон. При токсических, вирусных ХГ последние два препарата рекомендуют сочетать друг с другом для суммации их антиоксидантного, противовоспалительного, иммуномодулирующего эффектов.

При аутоиммунных ХГ и ЦП гепатопротекторы имеют лишь второстепенное значение по сравнению с иммунодепрессантами.

Для выбора гепатопротектора в зависимости от сочетания цитолиза с другими синдромами следует пользоваться сведениями, представленными в табл. 4, которые являются результатом как чисто фармакологического подхода, так и собственного клинического опыта. Из данных табл. 3 видно, что эффективность основных гепатопротекторов (эссенциале Н, урсофальк и др.) не ограничена цитолизом. Так, EPL целесообразно применять также при снижении синтетической функции печени, мезенхимальном иммунологическом воспалении; с меньшей вероятностью следует ожидать удовлетворительного результата при гиперазотемии. Если же гиперазотемия развилась у больного алкогольным ХГ, ЦП вследствие алкогольного эксцесса, то назначение эссенциале Н не только эффективно, но и совершенно необходимо.

Важно учитывать совместимость гепатопротекторов (табл. 5), о чем мы нередко забываем на практике.

Необходимо иметь в виду, что алгоритм выбора лечебной тактики (рис. 1) не является догматичным, т.е. не должен быть абсолютно неизменным у всех больных ХДЗП. Тактика в ряде случаев отклоняется от этого алгоритма (в частности, у больных вирусными ХГ С с индуцированными вирусом аутоиммунными проявлениями; кортикостероиды могут использоваться коротким курсом при малоактивных вирусных ХГ с целью повышения эффективности последующей интерферонотерапии и т.д.).

Цитолиз не является строго «печеночным» синдромом. Любое повреждение клеток можно назвать цитолизом, особенно при заболеваниях паренхиматозных органов. В связи с этим мы изучали эффективность эссенциале Н у больных хроническим алкогольным панкреатитом (ХАП), при котором происходит цитолиз ацинарных клеток поджелудочной железы. При этом мы исходили из того, что препарат является универсальным цитопротектором; механизм его действия должен реализовываться и при заболеваниях поджелудочной железы (особенно при ХАП); EPL являются эмульгаторами желчи, обеспечивают толерантность к пищевым нагрузкам; EPL повышают чувствительность инсулиновых рецепторов, т.е. косвенно участвуют в регулировании уровня гликемии. При хронической алкогольной интоксикации вследствие повреждения митохондрий нарушается метаболизм жиров и развивается жировая дистрофия ацинарных клеток. Причем ХАП на фоне жировой дистрофии поджелудочной железы протекает тяжелее и прогрессирует быстрее. Чем длительнее злоупотребление алкоголем, тем выше риск цитолиза ацинарных клеток из-за перегрузки их жиром. В лечении ХАП препаратом эссенциале Н также принципиальным является свойство EPL тормозить развитие фиброза. Лечение ХАП эссенциале Н обосновано также с той позиции, что в патогенезе панкреатита одну из ведущих ролей играют фосфолипазы А, особенно панкреатическая фосфолипаза А 2 , при внутриорганной активации которой гидролиз фосфолипидов мембран ацинарных клеток (т.е. их деструкция) доминирует над процессами регенерации. Следовательно, имеет смысл вводить больному экзогенные EPL, чтобы «противостоять» этой тенденции.

В связи с наличием патогенетического обоснования мы включали эссенциале Н в комплекс лечения 42 больных ХАП. Выявлены четкие преимущества этого варианта терапии перед традиционным (спазмолитики, антибактериальные, ферментные, антисекреторные средства, ингибиторы протеаз), который получали 50 больных ХАП (контрольная группа). У больных ХАП, получавших эссенциале Н по 10,0 мл в сутки внутривенно в течение 10 дней, а затем по 2 капсулы 3 раза в день в течение 2 месяцев, отмечались более выраженная позитивная динамика клинических проявлений, «уклонения» ферментов в кровь (уровень иммунореактивного трипсина в крови снижается в 1,43 раза, фосфолипазы А 2 в крови — в 1,70 раза значительнее, чем при базисной терапии), а также увеличение продукции липазы в 1,31 раза, трипсина в 1,18 раза и С-пептида в 1,86 раза, снижение частоты верхнего обтурационного типа панкреатической секреции в 1,35 раза (по сравнению с результатами традиционной терапии), улучшение данных сонографии и ультразвуковой гистографии ПЖ.

Преимущества комплексного лечения ХАП с использованием эссенциале Н и отсутствие побочных реакций на препарат обосновывают рекомендацию его включения в базисную терапию заболевания.

В перспективе наших исследований — изучение эффективности эссенциале Н при сахарном диабете, неспецифическом язвенном колите (такие работы уже проводятся в эксперименте и клинике).

Таким образом, синдром цитолиза является определяющим в клинике и течении ХГ и ЦП. В лечении этих заболеваний возможно использование синдромного подхода, особенно при отсутствии возможности проведения морфологического исследования печени. Выбор лечебной тактики должен основываться на знании наличия цитолиза, его выраженности, этиологии. Современные гепатопротекторы имеют свои фармакологические «ниши». Эссенциале Н является эффективным универсальным цитопротектором и восстановителем клеточных мембран, который показан не только при гепатозах, ХГ, ЦП, но и при ХАП.

Синдром цитолиза – это лабораторная оценка целостности гепатитов, достоверно показывающая нарушения. Возникает при патологических изменениях клеток печени. Фактор, вызывающий подобное состояние – нарушение целостности мембран гепатоцитов.

Синдром холестаза – это клиническое проявление нарушений функции печени, визуальная оценка патологических процессов, при которых выработка желчи снижается, вследствие чего начинаются патологические процессы в желчном пузыре.

Цитолиз – это дифференциальная диагностика, подтверждение заболевания, на основе лабораторных тестов, подтверждающих диагноз – синдром холестаза у детей. Без проведения анализа и оценки его показателей лечение не начинают.

Симптомы синдрома холестаза

Холестаз у детей встречается двух типов – внутрипеченочной и внепеченочной формы.

При внутрипеченочной форме возникает застой желчи в магистральных протоках из-за поражения гепатоцитов и каналикул печени. Внепеченочная форма – патологические изменения, провоцирующие воспалительные процессы в протоках, происходят в соседних с печенью органах и тканях.

Симптомы заболевания неоднозначные, поэтому без дифференциальной диагностики синдрома холестаза лечение не начинают.

Нельзя наблюдать течение болезни в динамике и на основе клинической картины начинать необходимые терапевтические мероприятия, так как проявления болезни аналогичные, а лечение синдрома холестаза в зависимости от формы разное. Внутрипеченочный холестаз вылечить без оперативного вмешательства невозможно.

Основные признаки холестаза у детей и подростков:

1. Кожный зуд. Кожа на конечностях, животе и ягодицах иссушается, шелушится, что вызывает
   кожный зуд. Дети становятся раздражительными, у них появляется бессонница. Объяснение, что спровоцировало подобные изменения эпидермиса, пока не найдено. Теоретические предположения: возникающий дефицит витамина А, нарушение его синтеза в печени и возникновение пруритогеов. Эти вещества разносятся по кровотоку и задерживают в слоях эпидермиса часть желчных кислот, вследствие чего нервные окончания раздражаются.

У детей раннего возраста – до 5 месяцев – этот симптом отсутствует.

• Желтуха – она может возникнуть с первых часов заболевания или проявить себя намного позже. Накопление билирубина и его поступление в кровь приводит к тому, что эпидермис меняет цвет не только на желтый, но и на оливковый и зеленоватый. При холестазе уровень билирубина в крови может превысить 50мкмоль/л;
• Меняется цвет стула – он становится обесцвеченным. Такое состояние характеризуется как стеаторея. Основной механизм развития синдрома холестаза – появляются патологии в желчном пузыре, что вызывает нарушение поступления желчи, необходимой для пищеварения. Как только в двенадцатиперстной кишке начинает ощущаться ее дефицит, появляется нехватка стеркобилиногена в отделе толстого кишечника. Усвояемость пищи понижается, жиры перестают всасываться, что вызывает патологические изменения в тонком кишечнике. Кал становится жирным и малоокрашенным. Чем светлее стул, тем в большей степени выражен застой желчи. В связи с нарушением всасывания целого комплекса витаминов – А, D, Е, К – ребенок быстро теряет вес;
• Намного реже встречается образование ксантом. У взрослых эти кожные новообразования считаются маркерами холестаза, если они появились, отпадает необходимость проводить некоторые лабораторные тесты. У детей же плоские опухолевидные заболевания слабовыраженной желтой окраски образуются очень редко.

Если этот симптом определился, то новообразования можно обнаружить в ладонных складках, на сгибателях крупных суставов, спине и шее.

При острой форме заболевания повышенной тяжести поражается не только эпидермис, но и более глубокие слои дермы – воспаление охватывает нервы и оболочки сухожилий, ткани костей. Механизм развития ксантом – в организме повышается уровень липидов и они откладываются в дерме и эпидермисе, что и провоцирует возникновение новообразований.

После излечения показатели холестерина в крови понижаются, уровень липидов нормализуется, и ксантомы рассасываются.

Инструментальная и лабораторная диагностика

Обязательно проводится УЗИ-исследование, так как одним из подтверждений наличия синдрома является увеличение печени.

Клиническая картина может показать виды холестаза:

• полный;
• неполный;
• постоянный;
• интермиттирующий.

У младенцев проявления желтухи при холестазе обязательны. У детей до первого года жизни нормой считается, когда печень выступает из подреберья на 1-2 см.

У детей дошкольного возраста физиологической нормой является, если печень расположена на 1 см ниже реберной дуги. Увеличение выступа из-за реберных дуг является признаком холестаза.

У младенцев не учитывается, но у подростков уже принимается во внимание, что при или некоторых заболеваниях (например, миопатия и рахит) печень может выдаваться из под реберной дуги на 3 см.

Но только по УЗИ-исследовании нельзя ставить диагноз.

Печень увеличивается при многих инфекционных заболеваниях – например, скарлатине, кори, туберкулезе и других. Для детей более старшего возраста проводится рентгенологическое исследование желчных путей. У младенцев этот тест сделать возможно только при показателе билирубина ниже 50 мкмоль/л. Если он превышен, то используется иной способ – холангиография. Во время нее проводится 12-часовая медленная внутривенная перфузия.

В организм вводится контрастное вещество и мониторится его продвижение по петлям кищечника. Это помогает исключить или определить наличие препятствий во внепеченочных желчных протоках. Во время лабораторных тестов на синдром холестаза определяются показатели билирубина и липидов в крови, что помогает выявить синдром цитолиза.

При его наличии в плазме крови увеличивается активность индикаторных ферментов – АсАТов, АлАТов, ЛДГ, а также изоферментов, нарастает концентрация сывороточного железа, витамина В12 и билирубина. Причины изменения – ацидофильная и гидропическая дистрофия, некроз гепацитов, что повышает проницаемость клеточных мембран.

Наиболее выражено повышение при остром гепатите, поражении сердечной мышцы и тяжелых патологических процессах, разрушающих клетки печени.

При механической желтухе, циррозе и онкологических процессах изменения биохимического анализа выражены умеренно.

Лечение холестаза

Схема лечения уточняется в зависимости от клинической картины и реакции пациента на проводимое лечение.

М . Г . Ипатова 1, 2 к . м . н ., Ю . Г . Мухина 1 д . м . н . профессор , П . В . Шумилов 1 д . м . н ., профессор

1 Российский национальный исследовательский медицинский университет им . Н . И . Пирогова
МЗ РФ , Москва

2 Детская Городская Клиническая Больница № 13 им . Н . Ф . Филатова , Москва

Ключевые слова : печень , синдром цитолиза , аланинаминотрансфераза , аспартатамино - трансфераза , гепатопротективные препараты

В статье изложены биохимические лабораторные показатели и их клини­ческое значение при заболеваниях печени, протекающих с синдромом ци­толиза. Отдельное внимание уделено механизмам действия гепатопротективных препаратов, применяемых при цитолитическом синдроме.

Рис. 1. Роль печени в обмене веществ.

Сокращения: ЛПВП - липопротеиды высокой плотности; ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности; РЭС ретикуло-эндотелиальная система; НАД - никотинамидадениндинуклеотид; ФАД - флавинадениндинуклеотид.

Печень представляет собой централь­ный орган химического гомеостаза организ­ма, где создается единый обменный и энер­гетический пул для метаболизма почти всех классов веществ . К основным функциям печени относятся: метаболическая, депо­нирующая, барьерная, экскреторная, гомеостатическая и детоксицирующая . Печень может обезвреживать как чужеродные экзо­генные вещества, обладающие токсическими свойствами, так и синтезированные эн­догенно.

Таблица 2. Причины повышения уровня аминотрансфераз

Печеночные причины

Внепеченочные причины

Вирусные гепатиты (В, С, ЦМВ и др.) Неалкогольный стеатогепатит Аутоиммунные заболевания печени Злоупотребление алкоголем Прием лекарственных препаратов (статины, некоторые антибиотики, про­тивогрибковые препараты, нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероиды, другие) Метаболические заболевания печени (галактоземия, фруктоземия, гликогенозы, дефицит альфа1-антитрипсина, аминоацидопатии, нарушение цикла моче­вины, нарушение окисления жирных кис­лот, митохондриальная гепатопатия, некоторые лизосомные заболевания (болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика, дефицит кис­лой липазы и др.), муковисцидоз, синдром Швахмана-Даймонда, гемохроматоз, болезнь Вильсона и др.) врожденные и приобретенные дефекты сосудов системы воротной вены (болезнь Бадда-Киари и др.) Цирроз печени Опухоли печени

Патология сердца (острый инфаркт миокарда, миокардит) Наследственные нарушения мышечного метаболизма Приобретенные мышечные заболевания Травма и некроз мышц Целиакия Гипертиреоз Тяжелые ожоги Гемолиз эритроцитов Нарушение кислотно-щелочного равновесия Сепсис

Находясь между портальным и большим кругами кровообращения, печень выполня­ет функцию большого биофильтра. Через во­ротную вену в нее поступает более 70% крови, остальная кровь попадает через печеночную артерию. Большая часть веществ, всасываю­щихся в пищеварительном тракте (кроме липидов, транспорт которых в основном осу­ществляется через лимфатическую систему), поступает по воротной вене в печень . Таким образом, печень функционирует как первич­ный регулятор содержания в крови веществ, поступающих в организм с пищей (рис 1).

Большое разнообразие функций гепатоцитов приводит к тому, что при патологиче­ских состояниях печени нарушаются биохи­мические константы, отражающие изменения многих видов обмена. Поэтому стандартный биохимический анализ крови включает опре­деление различных параметров, отражающих состояние белкового, углеводного, липидного и минерального обмена, а также активность некоторых ключевых ферментов.

Концентрация ферментов в клетках зна­чительно выше, чем в плазме крови; в нор­ме только очень незначительная часть опре­деляется в крови. Наиболее частыми при­чинами повышения уровня ферментов в сыворотке крови являются: прямое пораже­ние клеточных мембран, в частности вируса­ми и химическими соединениями, гипоксия и ишемия тканей. Иногда активность фер­ментов увеличивается в результате их повышенного синтеза в тканях. Определение ак­тивности тех или других ферментов в сыво­ротке крови позволяет судить о характере и глубине поражения различных компонен­тов гепатоцитов .

Ферменты в зависимости от их локализа­ции можно разделить на несколько групп:

1) универсально распространенные фер­менты, активность которых обнаруживается не только в печени, но и в других органах – амино-трансферазы, фруктозо-1-6-дифосфатальдолаза;

2) печеночноспецифические (органоспе-цифические) ферменты; их активность ис­ключительно или наиболее высоко выявляет­ся в печени. К ним относятся холинэстераза, орнитин-карбамилтрансфераза, сорбитдегидрогеназа и др.;

3) клеточноспецифические ферменты пече­ни относят преимущественно к гепатоцитам,
купферовским клеткам или желчным каналь­цам (5-нуклеотидаза, аденозинтрифосфатаза);

4) органеллоспецифические ферменты, являются маркерами определенных органелл
гепатоцита: митохондриальные (глутаматде-гидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа, цитохромоксидаза), лизосомальные (кислая фос фатаза, дезоксирибонуклеаза, рибонуклеаза), микросомальные (глюкозо-6-фосфатаза).

Специфичность ферментов и их диагности­ческое значение представлено в таблице 1 .

Исходя из выше изложенного, следует, что в большинстве случаев отклонения активно­сти сывороточных ферментов от «нормы» не­специфичны и могут быть вызваны различ­ными причинами. Поэтому нужно с большой осторожностью относиться к интерпретации этих отклонений, сопоставляя их с клиниче­ской картиной заболевания и данными дру­гих лабораторных и инструментальных мето­дов исследования .

В связи с использованием в клинических лабораториях разных методов исследования ферментов и единиц измерения их активно­сти целесообразно каждый раз, получив ре­зультаты анализа, уточнить, каким методом и в каких единицах была измерена активность фермента, и сопоставить полученное значение с «нормой», принятой в данной лаборатории.

Отдельное место занимает макроэнзиме-мия – редкое и крайне сложное для дифференциальной диагностики состояние, при котором происходит комплексирование мо­лекул того или иного энзима с иммуноглобу­линами или небелковыми веществами. Опи­саны клинические наблюдения макро-КФК-емии, макро-ЛДГ-емии, макро-АСТ-емии, макро-ГГТ-емии, макроамилаземии. Макро-энзимемии сложны для диагностики и диф­ференциальной диагностики и ведут к прове­дению инвазивных методов обследования и необоснованному лечению.

В основе выявления макроэнзимемии ле­жит выявление отличий молекулы макрофер­мента от молекулы обычного энзима. Некото­рые из этих методов являются прямыми, т. е. такими, которые позволяют непосредствен­но определить присутствие в крови фермент­ного комплекса, имеющего гораздо более вы­сокий молекулярный вес, чем молекула нор­мального фермента. В основу прямого метода положено разделение белков сыворотки по молекулярному весу. Другие же методы явля­ются непрямыми, так как выявление макро­энзима в крови проводится не путем выяв­ления самого ферментного комплекса, а ос­новываются на выявлении какого-либо из свойств макроэнзима. Прямые тесты имеют большее диагностическое значение и влекут за собой меньше технических и диагностиче­ских ошибок.

В некоторых ситуациях повышение фер­ментов является физиологическим: уровень щелочной фосфатазы повышен у подростков в период вытяжения (период ускорения ро­ста), у здоровых женщин во время третьего триместра беременности (за счет плаценты). Однако очень высокую активность щелоч­ной фосфатазы наблюдают у женщин с преэк-лампсией, что связно с нарушением кровоо­бращения плаценты .

При патологии печени в биохимическом анализе крови выделяют 4 синдрома:

Синдром цитолиза

Синдром холестаза

Синдром печеночно-клеточной недоста­точности

Мезенхиально-воспалительный синдром.
В данной статье мы подробно разберем по­
казатели, характерные для синдрома цитолиза.

Синдром цитолиза – это синдром, об­условленный нарушением проницаемости клеточных мембран, распадом мембранных структур или некрозом гепатоцитов с выхо­дом в плазму ферментов (АЛТ, АСТ, ЛДГ, альдолазы и др.).

АМИНОТРАНСФЕРАЗЫ: аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза

Референтные значения: у новорожденных детей до 1 мес. – менее 80 Ед/л; от 2 мес. до 12 мес. – менее 70 Ед/л., с 1 года до 14 лет – менее 45 Ед/л, у женщин – менее 35 Ед/л, у мужчин – менее 50 Ед/л.

В клинической практике широко приме­няется одновременное определение уров­ня двух трансаминаз – аспартатаминотрансферазы (AСT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови.

Ферменты АЛТ и АСТ содержатся практи­чески во всех клетках человеческого организма. Однако самый высокий уровень фермен­та АЛТ содержится в печени, поэтому уровень данного энзима служит специфическим маркером поражения печени. В свою очередь, АСТ помимо печени (в порядке снижения концен­трации) содержится в сердечной и скелетных мышцах, почках, поджелудочной железе, лег­ких, лейкоцитах и эритроцитах .

В печени АЛТ присутствует только в ци­топлазме гепатоцитов, а АСТ – в цитоплаз­ме и в митохондриях. Более 80% печеночной АСТ представлено именно митохондриальной фракцией .

В норме постоянство концентрации транс-аминаз в плазме крови отражает равновесие между их высвобождением вследствие физио­логического апоптоза состарившихся гепатоци-тов и элиминацией. Соотношение синтеза АСТ/ АЛТ в печени равно 2,5/1. Однако при нормаль­ном обновлении гепатоцитов уровни АСТ и АЛТ в плазме крови практически одинаковы (30–40 Ед/л) из-за более короткого периода по­лувыведения АСТ (18 ч против 36 ч у АЛТ).

При заболеваниях печени в первую оче­редь и наиболее значительно повышается ак­тивность АЛТ по сравнению с АСТ. Напри­мер, при остром гепатите, независимо от его этиологии, активность аминотрансфераз по­вышается у всех больных, однако преоблада­ет уровень АЛТ, содержащейся в цитоплаз­ме, вследствие ее быстрого выхода из клетки и поступления в кровяное русло. Таким обра­зом, по уровню АЛТ судят о биохимической активности заболевания печени. Повышение показателя в 1,5–5 раз от верхней границы нормы свидетельствует о низкой активности процесса, в 6–10 раз – об умеренной и более 10 раз – о высокой биохимической активно­сти. Повышение активности трансаминаз бо­лее 6 месяцев является биохимическим при­знаком хронического гепатита .

Некоторые лекарственные препараты (на­пример, вальпроевая кислота) метаболизируются в митохондриях гепатоцитов , поэтому ранним лабораторным маркером гепатотоксичности может быть лишь изоли­рованное повышение АСТ.

Помимо патологии печени АСТ служит одним из ранних маркеров повреждения сер­дечной мышцы (повышается у 93–98% боль­ных инфарктом миокарда до 2–20 норм); специфичность его не высока. Уровень ACT в сыворотке крови возрастает через 6–8 ча­сов после начала болевого приступа, пик при­ходится на 18–24 часа, активность снижается до нормальных значений на 4–5 день. Нарас­тание активности фермента в динамике может свидетельствовать о расширении очага некроза, вовлечении в патологический про­цесс других органов и тканей, например, пе­чени .

Интенсивные мышечные упражнения с чрезмерной нагрузкой также могут вызвать преходящее увеличение уровня ACT в сыво­ротке крови. Миопатии, дерматомиозиты и другие заболевания мышечной ткани вызы­вают повышение трансаминаз, преимуще­ственно за счет АСТ.

Умеренное увеличение активности АСТ (в 2–5 раз от верхней границы нормы) отме­чается при острых панкреатитах и гемолити­ческих анемиях.

При латентных формах цирроза пече­ни повышения активности фер­ментов, как правило, не наблюдают. При активных фор­мах цирроза стойкий незначительный подъ­ем аминотрансфераз выявляют в 74–77% слу­чаев, и, как правило, преобладает активность АСТ над АЛТ в два и более раз.

Снижение активности АЛТ и АСТ имеет место при недостаточности пиридоксина (ви­тамина В6), при почечной недостаточности, беременности.

Ниже приведены печеночные и внепеченочные причины повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови (табл. 2).

Помимо оценки уровня трансаминаз в клинической практике широко применяется коэффициент де Ритиса – отношение АСТ к АЛТ (АСТ/АЛТ). В норме значение этого кэффициента составляет 0,8–1,33. Следует отметить, что расчет коэффициента де Ритиса целесообразен только при выходе АСТ и/или АЛТ за пределы референтных значений.

У новорожденных детей соотношение АСТ/АЛТ обычно превышает 3,0, однако к пятому дню жизни снижается до 2,0 и ниже.

При поражениях печени с разрушени­ем гепатоцитов преимущественно повыша­ется АЛТ, коэффициент де Ритиса снижается до 0,2–0,5. При патологии сердца преобладает уровень АСТ, и коэффициент де Ритиса повышается. Однако для точной дифференциаль­ной диагностики этот коэффициент неприго­ден, так как нередко при алкогольном пора­жении печени, неалкогольном стеатогепатите, циррозе печени также преобладает повыше­ние АСТ и коэффициент де Ритиса составляет 2,0–4,0 и более. Значение данного коэффици­ента выше нормы часто наблюдается при обтурационных желтухах, холециститах, когда абсолютные значения АЛТ и АСТ невелики.

Таким образом:

1. При остром вирусном и хроническом гепатитах, особенно на ранних стадиях, ак­тивность АЛТ выше, чем АСТ (коэффици­ент де Ритиса меньше 1,0). Тяжелое пораже­ние паренхимы печени может изменить это соотношение.

2. При алкогольном гепатите и циррозе не­редко активность АСТ оказывается выше, чем АЛТ (коэффициент де Ритиса больше 1,0).

3. При остром ИМ активность АСТ выше, чем АЛТ (коэффициент де Ритиса больше 1,5).

ЛАКТАТДЕГИДРОГЕНАЗА

Референтные значения ЛДГ для новорож­ денных – до 600 Ед/л, у детей с 1 года до 12 лет активность ЛДГ – 115 – 300 Ед/л, для детей старше 12 лет и у взрослых норма ЛДГ – до 230 Ед/л.

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) – гликолитический цинксодержащий фермент, обратимо катализирующий окисление L-лактата в пируват, широко распространен в организме человека. Наибольшая активность ЛДГ обнаружена в почках, сердечной мышце, скелетной мускулатуре и печени. ЛДГ содержится не только в сыворотке, но и в значительном количестве в эритроцитах, поэтому сыворотка для исследования должна быть без следов гемолиза .

При электрофорезе или хроматографии удается обнаружить 5 изоферментов ЛДГ, отличающихся по своим физико-химическим свойствам. Наибольшее значение имеют два изофермента – ЛДГ1 и ЛДГ5. Фракция ЛДГ1 более активно катализирует обратную реак­цию превращения лактата в пируват. Она в большей степени локализуется в сердечной мышце и некоторых других тканях, в нор­ме функционирующих в аэробных условиях. В связи с этим миокардиальные клетки, об­ладающие богатой митохондриальной систе­мой, окисляют в цикле трикарбоновых кис­лот не только пируват, образующийся в ре­зультате протекающего в них самих процесса гликолиза, но и лактат, образующийся в дру­гих тканях. Фракция ЛДГ5 более эффективно катализирует прямую реакцию восстановле­ния пирувата в лактат. Она локализуется пре­имущественно в печени, в скелетных мыш­цах. Последние нередко вынуждены функ­ционировать в анаэробных условиях (при значительной физической нагрузке и быстро наступающем утомлении). Образующийся при этом лактат с кровотоком попадает в пе­чень, в которой он используется для процес­са глюконеогенеза (ресинтеза глюкозы), а также в сердце и другие ткани, где происходит его преобразование в пируват и вовлечение в цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Любое повреждение клеток тканей, содер­жащих большое количество ЛДГ (сердце, ске­летные мышцы, печень, эритроциты), приво­дит к повышению активности ЛДГ и ее изо-ферментов в сыворотке крови. Наиболее частыми причинами повышения активности ЛДГ являются:

1. Поражение сердца (острый инфаркт мио­карда, миокардит, застойная сердечная недостаточность); в этих случаях обычно преобла­дает повышение активности ЛДГ1 и/или ЛДГ2.

2. Поражение печени (острые и хрониче­ские гепатиты, цирроз печени, опухоли и ме­тастазы печени), когда преимущественно уве­личивается изофермент ЛДГ5, ЛДГ2, ЛДГ4.

3. Повреждение скелетных мышц, вос­палительные и дегенеративные заболевания
скелетных мышц (преимущественно увеличе­ние изофермента ЛДГ1, ЛДГ2, ЛДГ3).

4. Заболевания крови, сопровождающиеся распадом клеток крови: острый лейкоз, гемолитическая анемия, В12-дефицитная анемия, серповидноклеточная анемия, а также заболе­вания и патологические состояния, сопрово­ждающиеся разрушением тромбоцитов (мас­сивная гемотрансфузия, эмболия легочной артерии, шок и др.). В этих случаях может пре­обладать повышение активности ЛДГ2, ЛДГ3.

5. Острый панкреатит.

6. Заболевания легких (пневмония и др.)

7. Инфаркт почки.

8. Опухоли (повышенный уровень ЛДГ на­блюдается в 27% случаев опухолей в I стадии и в 55% – метастатических семином).

Следует помнить, что многие заболевания сердца, скелетных мышц, печени и крови мо­гут сопровождаться повышением активности в сыворотке крови общей ЛДГ без отчетливо­го преобладания какого-либо из ее изоферментов.

Таблица 3. Эффективность гепатопротекторов при синдроме цитолиза (по С . В . Морозову с соавт ., 2011 г . и Н . Б . Губергриц , 2012 г .)

Примечание: (+) – положительный терапевтический эффект; (±) – относительный терапевтический эффект;

Повышенную активность ЛДГ в физио­логических условиях наблюдают у беремен­ных, новорожденных, после гемотрансфузии, у лиц после интенсивных физических на­грузок.

ГЛУТАМАТДЕГИДРОГЕНАЗА

Референтные величины активности ГлДГ в сыворотке крови – менее 4 МЕ/л.

Глутаматдегидрогеназа (ГлДГ) – митохондриальный фермент, который катализирует превращение глутамата в альфа-кетоглутаровую кислоту. Фермент содержится в нервных клетках, миокарде, скелетных мышцах, но наибольшее его количество находится в клет­ках печени – гепатоцитах.

Повышенный уровень ГлДГ в сыворотке крови указывает на повреждение печени. По­скольку фермент является митохондриальным, то степень повышения его активности отражает глубину и тяжесть патологическо­го процесса.

При вирусном гепатите активность ГлДГ повышается в крови в первые сутки желтуш­ного периода. Степень ее повышения зависит от тяжести вирусного гепатита, особенно вы­сокие значения выявляют при развитии пече­ночной недостаточности.

Высокую активность ГлДГ отмечают у больных первичным и метастатическим ра­ком печени. При обострении хронического персистирующего гепатита повышение ак­тивности ГлДГ либо отсутствует, либо бывает незначительным. При циррозе печени в ста­дии декомпенсации подъем активности ГлДГ бывает значительным, причем высокая ак­тивность фермента рассматривается как не­благоприятный признак.

Алкогольная интоксикация также сопро­вождается значительным увеличением актив­ности ГлДГ в сыворотке крови.

Для установления этиологии повышения уровня трансаминаз рекомендуется прове­дение дополнительных лабораторных проб (маркеры холестаза, вирусных гепатитов, аутоиммунных заболеваний, липидограм-ма крови, определение уровня альфа1-антитрипсина, церулоплазмина, ферритина, и др.), и инструментальных методов обследования (ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томография брюш­ной полости, пункционная биопсия печени с последующим гистологическим исследова­нием биоптата).

Длительное повышенное разрушение гепатоцитов, сопровождающееся воспалитель­ной реакцией и цитолизом, в конечном итоге ведет к развитию фиброза и цирроза.

Лечение заболеваний печени должно быть комплексным и включать этиотропную тера­пию (после постановки диагноза) и патогене­тическую терапию (с момента выявления ци­толиза).

С целью повышения устойчивости печени к патологическим воздействиям, используют­ся препараты, относящиеся к группе гепато-протекторов.

Гепатопротективные препараты, применя­емые при синдроме цитолиза представлены в таблице 3.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГЕПАТОПРОТЕКТИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ СИНДРОМЕ ЦИТОЛИЗА

Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ)

представляют собой очищенную смесь полине­насыщенных фосфолипидов (преимущественно – фосфатидилхолина), которые получают из бобов сои. ЭФЛ соответствуют по своей хи­мической структуре эндогенным фосфолипидам. ЭФЛ восстанавливает дефицит пула фосфолипидов в организме, которые идут в каче­стве строительного материала для клеточных мембран, поддерживая их текучесть, а также являются мишенью для продуктов перекисного окисления липидов, уменьшая проявления окислительного стресса .

Побочное действие: Желудочный диском­форт, диарея, аллергические реакции.

Противопоказания: повышенная чувстви­тельность к фосфатидилхолину или другим вспомогательным ингредиентам препарата; детский возраст до 3 лет.

Силимарин – общее название химически связанных изомеров флавонолигнана из пло­дов расторопши. Основными биофлавонои-дами в силимарине являются: силибинин, силидианин, силикристин, изосилибинин, сре­ди которых силибинин обладает наибольшей биологической активностью .

Силимарин нейтрализует свободные ра­дикалы в печени, препятствует разрушению клеточных структур. Специфически стиму­лирует РНК-полимеразу и активирует син­тез структурных и функциональных белков и фосфолипидов в поврежденных гепатоцитах. Стабилизирует клеточные мембраны, уско­ряет регенерацию клеток печени. Силимарин является специфическим антидотом при отравлении бледной поганкой (препятствует проникновению в клетку ядов бледной поган­ки: фаллоидина и аманитина).

Побочное действие: Послабляющее дей­ствие.

Противопоказания: повышенная чувстви­тельность к компонентам препарата.

Адеметионин – активный серосодержа­щий метаболит метионина, природный антиоксидант и антидепрессант, образующий­ся в печени из метионина и аденозина в коли­честве до 8 г/сут. и присутствующий во всех тканях и жидкостях организма, но больше всего в местах его образования и потребле­ния: в печени и головном мозге .

Адеметионин играет центральную роль в промежуточном метаболизме и уступает только АТФ по универсальности в отношении участия в разнообразных биохимических реакциях. Молекула S-аденозил-L-метионина донирует метильную группу в реакциях метилирования фосфолипидов клеточных мембран белков, гормонов, нейромедиаторов и др. (трансметилирование). Является предшественником физиологических тиоловых соединений – цистеина, таурина, глютатиона (обеспечивает окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), КоА и др. в реакци­ях транссульфатирования. После декарбоксилирования участвует в процессах аминопропилирования как предшественник полиаминов – путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом . Показана эффективность при гепато-патиях, обусловленных приемом гепатотоксичных лекарственных препаратов (парацетамол, цитостатические препараты и др.) .

Побочные действия: гастралгия; диспепсия; изжога; бессонница, аллергические реакции.

Противопоказания: повышенная чувстви­тельность к компонентам препарата; генети­ческие нарушения, влияющие на метиониновый цикл и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (дефицит цистатионин бета-синтазы, нарушение ме­таболизма витамина В 12); I и II триместр бе­ременности; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет из-за от­сутствия исследований по эффективности и безопасности.

В случае клинической необходимости на­значения адеметионина в детской практике во­прос решается через консилиум или при раз­решении локального этического комитета при информированном согласии родителей. Наши клинические наблюдения за детьми показали положительный эффект от применения аде-метионина в виде снижения ЩФ, ГГТ, нормализации АЛТ и АСТ. Ни у одного из наблю­даемых нами пациентов не было отмечено ка­ких-либо побочных эффектов. Детям до 10 кг назначается 50–100 мг/сут, от 10 до 20 кг – 100– 200 мг/сут, выше 20 кг – 200–400 мг/сут .

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – не­токсичная, третичная, гидрофильная желч­ная кислота.

Мембраностабилизирующий эффект УДХК обусловлен способностью препарата модулировать структуру и состав богатых фосфоли-пидами смешанных мицелл в желчи. Конъюгаты УДХК защищают холангиоциты от повреждающего влияния ЖК путем стимуляции базолатеральной секреции и снижения холангиоцеллюлярной концентрации гидрофобных ЖК. На фоне приема препарата уменьшается энтерогепатическая циркуляция гидрофобных желчных кислот, предупреждается их токсиче­ский эффект на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков.

УДХК посредством активации рецепторов эпидермального фактора роста (epidermal growth receptor) и MARK (mitogen-activated proteinkinases) вызывает в гепатоцитах сигна­лы, направленные на выживание клетки, обусловливая, таким образом, антиапоптический эффект.

Терапия УДХК снижает риск развития он­кологических процессов, в частности гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и при хрони­ческом вирусном гепатите С у пациентов, не ответивших на противовирусную терапию. Также она оказывает иммуномодулирующее действие, влияет на иммунологические реак­ции в печени: уменьшает экспрессию некото­рых антигенов на мембране гепатоцитов, вли­яет на количество Т-лимфоцитов, образова­ние интерлейкина-2, уменьшает количество эозинофилов. УДХК показано при лечении аутоиммунных заболеваний печени .

При синдроме цитолиза тяжелой степени наиболее выраженный положительный эффект наблюдается при одновременном назначении адеметионина (парентерально) с УДХК.

Список литературы:

1. Подымова С. Д. Внутрипеченочный хо-лестаз: патогенез и лечение с современных позиций / Consillium Medicum, приложение № 2 (гастроэнтерология). 2004. С. 3-6.

2. Биологическая химия: Учебник. Бере­зов Т. Т., Коровкин Б. Ф..- 3-е изд., перераб. и доп.- М.: Медицина, 1998.- 704 с.

3. Пропедевтика внутренних болезней, часть 3: Лабораторные и инструментальные методы исследования в клинике внутрен­ них болезней. / Шапошник И. И., Комар С. И., Котлярова В. Н., Катукова В. Е., Исупов Е.Б., Максимов С. В., Рытвинская Н. П., Экто- ваЛ. А., Потапова Н.П. Меди­цинский Вестник.-2008.-№5.-160 с.

4. Биохимические основы патологических процессов: Учеб. Пособие/Под ред. Е. С. Севе­рина. - М.: Медицина, 2000. - 304 с.

5. Клиническая лабораторная диагности­ка: Национальное руководство: в 2 т. - Том 1./ под ред. Долгова В. В., Меньшикова В. В. - М.: Геотар-Медиа, 2012. - 928 с.

6. Клиническая оценка результатов лабо­раторных исследований. / Назаренко Г. И., Кишкун А. А. - М.: Медицина, 2000. - 544 с.

7. Клиническая лабораторная диагности­ка: учебное пособие. / А. А. Кишкун. - М.: ГЭ-ОТАР-Медиа, 2013. - 976 с.

8. Клинико-лабораторная диагностика за­болеваний печени / Камышников В. С. .– М.: МЕДпресс-информ, 2013 г., 96 стр.: ил.

9. Drug-induced liver disease / Ed by N. Ka-plowitz, L. D. De Leve. 2nd ed. N. Y.: Informa Healthcare USA, 2007.,– 808 с.

10. Губергриц Н. Б. Гепатопротекторы: от те­ории к практике / Н. Б. Губергриц, Г. М. Лукаше­вич, П. Г. Фоменко. – М. : 4ТЕ Арт, 2012. – 52 с.

11. Гундерманн К.-Й. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффек­тивности эссенциальных фосфолипидов / К.-Й. Гундерманн // Клинические перспективы га-строэнтерол., гепатол. – 2002. – № 2. – С. 21–24.

12. Гепатопротекторы-антиоксиданты в те­рапии больных с хроническими диффузными заболеваниями печени / И. И. Дегтярева, И. Н. Скрыпник, А. В. Невойт [и др.] // Новые мед. технологии. – 2002. – № 6. – С. 18–23.

13. S-Adenosyl-L-Methionine prevents intra-cellular glutathione depletion by GSH-depleting

drugs in rat and human hepatocytes / R. Jo-ver, X. Ponsoda, R. Fabra // Drug Invest. – 1992. – Vol. 4, Suppl. 4. – P. 46–53.

14. Bray G. P. S-adenosylmethionine protects
against acetaminophen hepatotoxicity in two
mouse models / G. P. Bray, G. M. Tredger, R. Wil­
liams // Hepatology. – 1992. – Vol. 15. – P. 297–
301.

15. Intracellular glutathione in human he-
patocytes incubated with S-adenosyl-Lmethi-
onine and GSH-depleting drugs / X. Ponsoda, R.
Jover, M. J. Gomez-Lechon // Toxicology. –
1990. – Vol. 70. – P. 293–302.

16. Ипатова М. Г., Куцев С. И., Шумилов П. В., и др. Краткие рекомендации по ведению больных с синдромом Швахмана-Даймонда. Педиатрия. Журнал имени Г. Н. Сперанского. 2016;95(6):181–186.

17. Кучерявый Ю. А., Морозов С. В.. Гепа-топротекторы: рациональные аспекты приме­нения: учеб. пособие для врачей – М. : Форте Принт, 2012. – 36 с.

18. Paumgartner G., Beuers U. Ursodeoxy-cholic acid in cholestatic liver disease: mecha­nisms of action and therapeutic use revisited // Hepatology. 2002. 36 (3). Р. 525–531.

Цирроз – одно из самых коварных заболеваний печени, поскольку распознать его достаточно тяжело, а разрушение органа необратимое. Среди возможных последствий – онкология и летальный исход. Цирроз находится в тройке самых наиболее часто встречающихся нарушений печени. Заболевание сопровождается многочисленными синдромами, чаще всего это – цитолиз, печеночно-клеточная недостаточность, гепаторенальные проявления.

При гепаторенальном синдроме токсическое разрушение печени затрагивает ткани почек. При происходит снижение активности печени, орган перестает в полной мере выполнять свои функции. Синдром цитолиза представляет собой массивное разрушение (клеток печени). Именно он чаще всего возникает при циррозе. В статье будут подробно рассмотрены причины его появления, механизм развития, признаки синдрома у взрослых и детей, а также все возможные методы лечения.

Синдром цитолиза – это активная гибель гепатоцитов на фоне токсического влияния, оказываемого на организм в процессе прогрессирования цирроза. Отмирание клеток печени сопровождается выбросом ферментов. Они агрессивно воздействуют на ткань органа, вследствие чего происходят дистрофические и некротические изменения. Цитолиз опасен не только для взрослых, но и для детей. Синдром может быть выявлен у новорожденных с наличием аутоиммунных заболеваний.

Причины развития цитолиза клеток печени:

Подробное рассмотрение каждой из представленных причин позволит более точно понять механизм появления и развития синдрома цитолиза:

• Спиртные напитки. Алкоголь – самая частая причина появления синдрома цитолиза печени на фоне цирроза.

  Этанол признал самым опасным ядом для печени. Поскольку он входит в любой алкогольный напиток, не стоит надеяться, что некрепкие напитки не способны оказывать негативное влияние на печень!

  Регулярное и длительное потребление спиртного любой крепости неминуемо приведет к заболеванию печени. Медикам удалось доказать, что ежедневное потребление алкоголя даже по 50 мл приводит к циррозу печени. Скорость разрушения клеток органа зависит от количества потребляемого спиртного. Также реакция алкоголя на организм отличается в зависимости от пола человека: женщинам достаточно выпивать 30 мл в день, чтоб вызвать разрушение печени.

Лекарственные препараты. Благодаря клиническим исследованиям медикам удалось доказать, что существует более 1000 препаратов, оказывающих гепатотоксическое действие. К наиболее опасным для печени группам лекарственных средств относятся:


• Вирусный гепатит – частая причина появления цирроза. Однако многие инфицированные даже не подозревают о наличии в своем организме опасного заболевания. При определении синдрома цитолиза, больной в обязательном порядке направляется на биохимический анализ крови для выявления наличия вирусов гепатита. Проводится анализ на наличие маркеров гепатита (например, при гепатите В будут выявлены положительные показатели anti-НВс IgМ в крови и НВсАg в тканях печени).

• Липиды. Липотоксическое отравление возникает на фоне как алкогольной, так и неалкогольной формы цирроза. Липотоксическое поражение при неалкогольном циррозе чаще всего связано с ожирением, избыточным весом. Эти состояния приводят к нарушению обменного процесса углеводов и липидов.

  

  В тканях печени начинает скапливаться избыточное количество триглицеридов, что приводит к жировому гепатозу печени. Из-за активного выхода жирных кислот из образовавшейся жировой ткани нарушается окислительный процесс липидов. Это приводит к появлению воспалений и разрушению клеток печени.

• • резкое снижение массы тела;
  • нарушение сна, вплоть до полной бессонницы;
  • ломкость, хрупкость костей;
  • неприятный запах изо рта;
  • быстрая утомляемость.
• Аутоиммунные заболевания. Природа их возникновения до сих пор неизвестна, однако такие патологии могут стать причиной генетической передачи опасных заболеваний.
  

  При наличии аутоиммунных заболеваний всегда отмечаются специфические изменения в тканях печени.

Как удалось выяснить, причинами и факторами развития цитолиза могут быть самые разнообразные факторы. Определение причины возникновения цитолиза позволит врачу подобрать наиболее качественную и эффективную терапию.

Клиническая картина у взрослых и детей

Проявления патологии зависят от стадии заболевания:

Синдром цитолиза у детей чаще всего спровоцирован аутоиммунными заболеваниями. Основные симптомы проявления синдрома у малышей:

1. Желтушность кожи. У новорожденных она может возникнуть с первых часов появления патологии. У таких больных уровень билирубина превышает показатели 50 мкмоль/л.
2. Изменение цвета кала. Он полностью обесцвечивается.
3. Образование ксантом. Они представляют собой плоские опухолевидные новообразования, которые появляются на кожном покрове. Имеют легкий желтушный оттенок. Чаще всего они образуются на спине, шее и ладонях.

У детей обязательным симптомом синдрома цитолиза является желтуха. Также при проведении ультразвукового исследования врач отмечает незначительное увеличение печени. При прогрессировании патологии поражается нервная система ребенка, происходят воспалительные процессы в тканях костей и оболочках сухожилий. Образование ксантом провоцирует патологическое скопление липидов, что приводит к возникновению онкологии.

Методы диагностики и терапии

Чтобы быстро и качественно устранить синдром цитолиза, необходимо, прежде всего, определить причину его возникновения. Устранение симптомов с помощью монотерапии не окажет должного положительного результата, если терапия не будет направлена непосредственно на устранение фактора развития синдрома.

Проведение биохимического анализа крови позволяет максимально точно определить синдром цитолиза, а также степень его активности. Важно определение таких показателей:

• аланинаминотрансферазы;
• альдолазы;
• аспартатаминотрансферазы;
• глутаматдегидрогеназы;
• лактатдегидрогеназы пятой фракции;
• глутамилтранспептидазы;
• билирубина;
• скорости свертываемости крови;
• холинэстеразы.

В некоторых случаях достаточно определения показателей аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы для обнаружения синдрома цитолиза. При необходимости больному назначается биопсия печени.

Основные принципы лечебной терапии:

Помимо медикаментозной терапии, больному назначается лечебная диета.

Основные правила диетотерапии:

• полностью отказаться от жирных, жареных, соленых, острых блюд, маринадов и солений, фаст-фуда, полуфабрикатов и консервов;
• свести к минимуму потребление соли (не более 3 г в сутки);
• отказаться от шоколада, сладостей, сдобы, пирожных и тортов, кофе;
• наполнить рацион продуктами, богатыми белком;
• особое внимание уделить овощам и фруктам;
• пить много жидкости (не менее 2,5 л в сутки);
• порции должны быть небольшими, пищу нужно потреблять 5-6 раз в сутки.

Важно не только ограничить потребление вредных продуктов, но и правильно готовить разрешенные блюда. Категорически запрещено говорить продукты методом жарки. Блюда должны быть приготовлены на пару, в духовке или мультиварке.

Осложнения и прогнозы

Развитие патологии можно остановить, если вовремя начать лечебную терапию. В противном случае разрушение печени будет активно прогрессировать, что в итоге может привести к осложнениям и летальному исходу.

Возможные последствия

Осложнения синдрома цитолиза крайне опасные:

При синдроме цитолиза возникает серьезное нарушение в работе печени, поскольку частично отмирают клетки печени. Печень теряет свои функциональные способности в качестве главного защитного барьера, организм подвергается мощной интоксикации. В дополнение к этому нарушается весь метаболизм, повышается риск кровоточивости. Патологические изменения происходят в крови, существенно снижается содержание белка, меняется состав электролитов.

Международные исследования открыли множество новых патогенетических механизмов развития заболеваний печени, пролили свет на ранее «темные» аспекты развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), аутоиммунных и вирусных гепатитов. Тем не менее одним из основополагающих процессов, протекающих в печени при развитии заболеваний разной этиологии, остается синдром цитолиза. Процессы, составляющие данный синдром, будут еще долго оставаться значимыми для клиницистов.

При обращении пациентов к врачу, проведении скрининговой диагностики или регулярных медицинских осмотров, обследования по поводу разных заболеваний часто сопутствующей находкой в анализах крови является повышение печеночных трансаминаз: аланин-аминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) - показателей цитолиза. Обычно пациенты не предъявляют каких-либо специфических жалоб в связи с заболеванием печени, и обнаружение цитолиза представляет для врача проблему с точки зрения как диагностики, так и назначения лечения до момента постановки окончательного диагноза.

Синдром цитолиза (неуточненный или неспецифический гепатит)

Синдром представляет собой клинико-лабораторный синдром, характеризующийся повышением АСТ и АЛТ как неспецифической реакцией клеток печени на действие повреждающих факторов и проявляется на клеточном уровне разрушением гепатоцитов. Шифруется данный синдром по Международной классификации болезней 10-го пересмотра кодом К75.9, что соответствует воспалительной болезни печени неуточненной, или К73.9 - хроническому гепатиту неуточненному.

Классическое определение воспалительного процесса по Корнелию Цельсу включает в себя боль (dolor), гипертермию (calor), покраснение (rubor), отек (tumor), нарушение функции (functio laesa). Применительно к заболеваниям печени, как известно, не все пункты этого определения могут быть справедливы вследствие особенностей самой ткани печени и ее иннервации.

Сущность процесса цитолиза заключается в разрушении клеточной мембраны гепатоцита, причем повреждающий фактор в зависимости от этиологии заболевания может быть разным. Происходит нарушение целостности мембраны, и внутриклеточные ферменты выходят из цитоплазмы клетки в межклеточную жидкость и кровь (рис. 1). Уже в крови становится возможным определение трансаминаз АСТ и АЛТ.

Причины поражения печени могут быть разными.

Наиболее часто встречающимся заболеванием является НАЖБП в рамках метаболического синдрома. Из патогенеза заболевания в рамках развития цитолиза интересным представляется токсическое действие липопротеинов при прохождении через печень. Всасываясь в кишечнике, в том числе за счет влияния микрофлоры, жиры попадают в систему воротной вены печени. Только после этого они распределяются в висцеральные или париетальные жировые отложения или метаболизируются организмом. Прохождение избыточного количества липопротеинов и их провоспалительное действие активируют звездчатые (стеллатные) клетки печени, стимулируют синтез фактора некроза опухолей (ФНО) и синтез коллагена (рис. 2). Все указанные процессы приводят к развитию воспалительных изменений в печени, стеатозу и стеатогепатиту с исходом в фиброз печени .

Другой частой причиной развития цитолиза является токсическое действие разных веществ, в том числе метаболитов алкоголя, лекарственных препаратов. По результатам ряда исследований, например NHANES III (National Health And Nutritional Examination Survey), определены допустимые дозы потребления алкоголя, не приводящие к развитию токсического влияния на ткань печени. Эти дозы были названы стандартными дозами алкоголя. Допустимым является потребление 1 стандартной дозы алкоголя для женщин и 2 - для мужчин. Стандартной дозой считается 20 г чистого этанола. Также определены гепатотоксичные и циррогенные дозы алкоголя (см. табл.) .

Лекарственные поражения печени возможны как индивидуальная или дозозависимая реакция при употреблении ряда гепатотоксических медикаментов. Для этого вида поражений печени специфичны физико-химические или иммунные механизмы действия, а также метаболизирование препаратов в системе цитохромов печени. Морфологически гепатотоксичность реализуется острыми или хроническими реакциями со стороны паренхимы печени (некрозы гепатоцитов), сосудистыми изменениями, воспалительными изменениями, фиброзом или сочетанными реакциями (рис. 3) .

Диагностика и дифференциальный диагноз

На практике врачи встречают сложности в дифференциальной диагностике заболеваний печени, поскольку в ряде случаев нет достоверных и специфических признаков, позволяющих идентифицировать поражения печени, такие как алкогольная жировая болезнь печени и НАЖБП или лекарственный гепатит. Зачастую выручают ключевые данные анамнеза, использовать которые поз-воляют доверительные и правильно построенные взаимоотношения с пациентом. При сборе анамнеза целесообразно уточнять привычки употребления алкоголя и его количество, прием медикаментов по поводу всех заболеваний у пациента, употребление наркотиков, длительность возникновения симптоматики при ее наличии, связь с разными факторами.

По лабораторным данным необходимо устанавливать выраженность цитолиза. Обычно для этого используется кратность превышения референтных значений для каждого показателя, например, АСТ повышено в 5 раз, или на 5 норм, АЛТ превышает значения в 12 раз, или на 12 норм. Цитолиз более 5 норм определяется как умеренный, от 5 до 10 норм - выраженный и более 10 норм - высокий. В зависимости от изменения показателей цитолиза определяется риск развития осложнений (печеночная и почечная недостаточность или комы) и решается вопрос тактики лечения .

Следующим «стандартным» обследованием обычно служит ультразвуковое исследование (УЗИ) печени. К сожалению, исследование мало информативное в отношении дифференциального диагноза и определения стадии поражения печени и морфологических изменений. Однако УЗИ может выявить признаки портальной гипертензии, косвенно подтверждающие цирроз печени или нарушения проходимости желчевыводящих путей.

При УЗИ печени чаще отмечается увеличение эхогенности печени, реже - диффузная неоднородность ткани печени и увеличение ее размеров, гепатомегалия, наличие свободной жидкости в брюшной полости, варикозное расширение вен пищевода. Большое значение также имеет эктопическое отложение жира в поджелудочной железе, приводящее к развитию стеатоза, что сопровождает стеатоз и фиброз печени при НАЖБП .

Однако, учитывая сложную воспроизводимость и неоднозначность интерпретации полученных с помощью УЗИ данных, а также сложностей фиксации результатов для оценки динамики изменений, необходимо было использование ряда других методик.

Несмотря на огромное разнообразие этиологических факторов и причин, приводящих к развитию заболеваний печени, важным представляется общность патогенеза болезней печени, протекающих в последовательности печеночного континуума. Разными являются только пусковые механизмы и преобладающие исходы.

Все заболевания печени, рассматривая морфологическую картину и изменения структуры печени, протекают по единой последовательности. Данная совокупность стадий поражения печени составляет печеночный континуум, имеющий в качестве исходов печеночную недостаточность или гепатоцеллюлярную карциному (первичный рак печени). Этиоло гия заболевания определяет предрасположенность к одному из исходов. Так, например, эпидемиологические исследования выявляют большую частоту развития карциномы печени при вирусных гепатитах и, напротив, большую частоту развития печеночной недостаточности при алкогольной болезни печени. Данные ряда авторов показывают следующую динамику развития патологических процессов: НАЖБП в стадии стеатоза у 7-10% пациентов в течение 10 лет прогрессирует до цирроза печени, а стеатогепатит в течение 10 лет развивается до цирроза у 30% пациентов (рис. 4) .

Количественное определение степени стеатоза и фиброза печени производится с использованием трех традиционных методик: биопсия, непрямая эластография, лабораторные индексы. Каждый из методов имеет свои показания и противопоказания, плюсы и минусы использования; «золотым стандартом» диагностики является биопсия печени .

В последнее время неинвазивная диагностика переживает настоящий бум, и есть целый ряд тест-панелей, предназначенных для идентификации степени фиброза печени, активности воспалительного процесса, однако большинство исследований в этой области были выполнены у пациентов с хроническим поражением печени.

Уровень достоверности определения фиброза и цирроза печени с использованием биопрогностических тестов составляет 0,77-0,85. По данным российских исследований, при хроническом вирусном гепатите для начальных стадий фиброза диагностическая точность методов более 70%, при выраженном фиброзе и циррозе - до 100% .

Проведение данных исследований позволяет оценить морфологические изменения структуры печени, оценить тяжесть фиброза и воспалительных изменений, оценить возможные сопутствующие поражения, сформулировать окончательный диагноз. На основании полученных данных принимается решение об объеме проводимого лечения. Контрольное проведение исследования позволяет оценить эффективность проведенного лечения и динамику процесса.

Классическая диагностика строится на определении изменений структуры печени и стадии процесса, а также выяснении этиологии заболевания. В этом аспекте дифференциальный диагноз формируется на основании основных четырех печеночных синдромов (рис. 5).

Ряд показателей биохимического анализа крови позволяет более точно сформулировать диагноз. Так, имеет значение соотношение показателей трансаминаз АСТ и АЛТ, относительно свидетельствующее в пользу пре-имущественно алкогольной или неалкогольной этиологии гепатита, при различии более чем в 2 раза .

Значения уровней щелочной фосфатазы (ЩФ) и g -глутамилтранспептидазы (ГГТ) обычно свидетельствуют в пользу токсического генеза гепатита, алкогольного или лекарственного, однако могут повышаться и при явлениях холестаза. Следует помнить, что холестатические заболевания печени сопровождаются повышением показателей билирубина и в подобной ситуации необходимо проведение дифференциального диагноза между паренхиматозной, надпеченочной и подпеченочной желтухами .

Изолированное функциональное повышение уровня общего билирубина может наблюдаться при наследственном генетически обусловленном синдроме Жильбера, подтверждение которого производится с помощью функциональной пробы с фенобарбиталом. Окончательно установить данный синдром можно с помощью проведения генетического исследования на определение в генах синтеза белков, ответственных за конъюгацию билирубина (рис. 6).

Параметрами анализов крови, свидетельствующими в пользу НАЖБП, могут служить повышение уровня глюкозы, нарушения толерантности к глюкозе - НТГ (определяемые специальным тестом), повышение уровней холестерина и/или его фракций, а также высокие концентрации С-пептида. Снижение синтетической функции печени коррелирует с уменьшением концентрации альбумина и общего белка, со снижением протромбинового индекса.

В пользу алкогольной болезни печени могут свидетельствовать признаки железодефицитной анемии, микроцитоз эритроцитов, снижение содержания железа и ферритина и увеличение железосвязывающей способности сыворотки. Противоположное изменение указанных показателей крови, связанных с обменом железа, отмечается при гемохроматозах, наследственных нарушениях и синдроме перегрузки железом .

Повышение уровней g -глобулинов предполагает дальнейшую дифференциальную диагностику, в том числе исключение аутоиммунных нарушений. Аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз (ПБЦ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ) сопровождаются повышением нуклеарного фактора (NF) и специфических антител - антинуклеарных (ANA), антимитохондриальных (AMA), антител к гладким мышечным клеткам (ASMA). Крайне редко встречаются формы заболеваний без образования антител или с перекрестными реакциями, в таких случаях процесс дифференциальной диагностики занимает длительное время.

Исключение вирусных гепатитов возможно только по специфическим антителам или антигенам. Инфицирование вирусом гепатита А (HAV) сопровождается определением анти-HAV Ig, причем при постинфекционном или поствакцинационном иммунитете данные антитела также определяются. Наличие острого процесса характеризуется определением анти-HAV IgM. Вирусный гепатит В подтверждается наличием HBsAg, при вирусном гепатите С (HCV) определяются анти-HCV IgM и/или IgG. При выявлении вирусного гепатита В обязательно определение коинфекции или суперинфекции гепатита D .

Лечение

Период проведения дифференциальной диагностики зачастую требует большого количества времени, тем не менее в данный период пациент должен получать какую-то терапию. Лечение заболеваний печени должно быть комплексным и включать в себя несколько компонентов. Симптоматическое лечение, направленное на улучшение самочувствия пациента, обычно не требуется в связи со скудной симптоматикой. Этиотропное лечение возможно назначать только при окончательно установленном диагнозе. Поскольку в данной статье обсуждается недифференцированное состояние, особенности данного вида лечения не рассматриваются. Факт обнаружения цитолиза позволяет начать лечение с патогенетической терапии (рис. 7) .

Процессы разрушения гепатоцитов разной этиологии, сопровождающиеся цитолизом, связаны с повреждением клеточных мембран посредством различных патогенетических механизмов. В соответствии с этим целью патогенетического лечения является восстановление мембран гепатоцитов и, как следствие, уменьшение цитолиза, снижение повреждения печени, уменьшение риска осложнений.

Стандарты лечения Европейского общества по изучению печени (EASL) и Американской гастроэнте рологической ассоциации (AGA) предусматривают назначение с этой целью цитопротекторов (гепатопротекторов) . Российские стандарты лечения заболеваний печени, у твержденные приказами Мин-здравсоцразвития РФ, также предусматривают назначение гепатопротекторов, к которым относятся эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ), препа раты расторопши (силимарин), адеметионин, урсодезоксихолевая кислота (УДХК) . Однако вопросы лечения до сегодняшнего дня остаются дискуссионными.

Гепатопротекторы представляют собой группу препаратов, разнородных по химической структуре и механизмам действия. Существуют средства как растительной, так и животной природы, а также синтетические препараты. История лечения заболеваний печени начиналась с применений метионина и воздействия на метиониновый цикл в гепатоцитах, однако впоследствии от этого метода лечения отказались из-за недостаточной эффективности и повышения синтеза гомоцистеина. По данным исследований последних лет, проводимых в кардиологии, гомоцистеин является маркером высокого сердечно-сосудистого риска, прогрессирования ишемической болезни сердца (ИБС), риска развития коронарных событий, тромбозов, инфарктов и инсультов .

Одним из этапов развития гепатопротективной терапии стало применение препаратов адеметионина, синтезированных изначально в качестве антидепрессантов. Их механизм действия ориентирован преимущественно на метиониновый цикл и внутрипеченочный холестаз. Препараты УДХК обладают в большей степени желчегонным действием, оказывают стабилизирующее действие на гепатоциты при внутрипеченочном холестазе и вирусных гепатитах. Флавоноиды расторопши первоначально использовались в инъекционных формах как специфический антидот при отравлении бледной поганкой. Их действие основано на нормализации внутрипеченочного транспорта желчных кислот, взаимодействиях глутатиона и процессах детоксикации, также отмечена стимуляция синтеза белка на рибосомах, что используется в лечении токсических и вирусных гепатитов. Препараты L-орнитин-L-аспартата применяются в лечении и профилактике печеночной энцефалопатии, действие их основано на воздействии на орнитиновый цикл, утилизацию азота и синтез глутатиона .

В лечении заболеваний печени находят применение антиоксиданты, связывающие продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ). Однако их применение в настоящее время не имеет достаточной доказательной базы. Пентоксифиллин применяется в лечении НАЖБП в качестве ингибитора ФНО. Также в комплексном лечении стеатогепатита в последние годы применяется метформин, ряд исследований показывает лучшие результаты применения тиазолидов (рис. 8) .

Стандартом терапии на сегодня является ЭФЛ - незаменимые средства для развития и функционирования клеток печени. Основная фракция ЭФЛ представлена фосфатидилхолином, который является основным компонентом биологических мембран. Патогенетические основания реализации данного эффекта связаны с регенеративными свойствами печени, определяющими возможность производить новые клеточные мембраны, собственно, которые на 65% состоят из фосфолипидов. Попадая в организм, фосфатидилхолин восстанавливает целостность мембран пораженных клеток печени и активирует расположенные в мембране фосфолипидзависимые ферменты, нормализуя тем самым проницаемость и усиливая дезинтоксикационный и экскреторный потенциал клеток печени .

Основными действиями, которые выполняет фосфатидилхолин в организме, являются восстановление структуры мембран гепатоцитов, антиоксидантное действие (ингибирование ПОЛ и связывание свободных радикалов), антифиброзный эффект (предотвращение накопления коллагена 1-го типа, увеличение активности коллагеназы).

Кроме влияния на клеточные мембраны, ЭФЛ улучшают функции рецепторов, в том числе инсулиновых; увеличивают активность липопротеинлипазы, повышающей расщепление хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности, и лецитинхолестеринацилтрансферазы, участвующей в образовании липопротеинов высокой плотности. Стимуляция триглицеридлипазы под действием фосфатидилхолина способствует выделению жирных кислот в кровоток и уменьшению стеатоза печени. ЭФЛ уменьшают выраженность стеатоза печени не только при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ), но и при алкогольных, токсических поражениях печени .

Доказательная база

История изучения свойств препаратов ЭФЛ (Эссенциале) началась с исследований F. Kn ü chel, опубликованных в 1979 г. Он проводил экспериментальные исследования на бабуинах, используя гепатотоксические дозы алкоголя. Контроль изменений гепатоцитов проводился с помощью микрофотографий клеток печени. В результате исследования были получены данные о деформации и разрушении клеточных мембран под действием алкоголя. Опытная группа обезьян получала препарат ЭФЛ, контрольная группа не получала терапии. По окончании наблюдения показатели цитолиза в группе лечения снижались, на микрофотографиях были получены убедительные данные о восстановлении клеточных мембран (рис. 9) .

На сегодняшний день проведено более 250 исследований ЭФЛ, показавших возможности эффективного применения данной группы препаратов при разных заболеваниях печени . Большинство исследований было выполнено с использованием препарата Эссенциале. Утверждения о недостаточной доказательной базе в отношении ЭФЛ не могут считаться обоснованными.

В частности, только в последние годы было проведено три рандомизированных контролируемых исследования у пациентов со стеатозом без сопутствующей патологии печени. Были обследованы и получали лечение препаратом Эссенциале более 200 пациентов. В ходе трех указанных клинических исследований было получено свидетельство положительного воздействия ЭФЛ при стеатозе (снижение цитолиза, улучшение морфологической картины), которое имеет уровень доказательности 1b .

Также было опубликовано 4 исследования с участием более 300 пациентов с НАЖБП, имеющих диабет, ожирение или же оба фактора. Во всех исследованиях показано значительное улучшение функции печени у принимающих Эссенциале по сравнению с контрольной группой, снижение трансаминаз и уровня липидов в крови, а также уменьшение признаков стеатоза на УЗИ .

Тактика ведения больных с алкогольной патологией печени с использованием Эссенциале изучалась в 6 исследованиях, 3 из которых были рандомизированными, 2 - двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями. Все исследования показали улучшение функции печени у пациентов, принимающих Эссенциале, по сравнению с контрольной группой. Показана тенденция к увеличению долговременных исходов (3-летняя выживаемость) .

Исходя из наличия качественных клинических исследований, определяющих наличие клинической базы Эссенциале с позиций доказательной медицины, можно рекомендовать делать выбор в пользу данного препарата при необходимости терапии гепатопротекторами.

Зарубежные учебные пособия и стандарты включают рекомендации по применению фосфатидилхолина при синдроме цитолиза в качестве патогенетической терапии с целью восстановления структуры клеточных мембран в комплексе с этиотропным лечением .

«…на основании этих фармакологических и клинических данных, эссенциальные фосфолипиды (фосфатидилхолин) представляются предпочтительными препаратами, обеспечивающими значительное снижение или излечение жировой инфильтрации печени различных этиологий, например, обусловленной употреблением алкоголя или ожирением, даже если первопричина не может быть устранена, как при стеатозе, обусловленном диабетом…» (Kuntz E., Kuntz H-D. Гепатология. Учебное пособие и атлас. 3-е изд. ).

В последние годы все чаще встречаются комбинированные препараты ЭФЛ. Так, существуют комбинации с витаминами группы В, силимарином, с глициризиновой кислотой и др. При этом часть подобных комбинаций оказывается неэффективной или имеет ряд ограничений в применении. Так, длительные курсы ЭФЛ, комбинированных с витаминами группы В, могут вызывать явления гипервитаминоза. Применение комбинаций ЭФЛ с силимарином ограничено у пациентов с желчнокаменной болезнью.

Следует обращать внимание на дозировки препаратов ЭФЛ. Максимальное со держание фосфатидилхолина представлено в препарате Эссенциале форте H и составляет 76%. Препарат производится в Германии с высокими стандартами контроля качества. Необходимым условием является отсутствие доступа кислорода для предотвращения разрушения непредельных связей в молекулах. Именно поэтому высокие требования к качеству производства являются одним из критериев выбора препарата. Эссенциале также выпускается в инъекционной форме. Целесообразно начинать терапию с введения 10-20 мг Эссенциале H внутривенно медленно №10 с последующим переходом на пероральный прием Эссенциале форте Н по 2 капсулы 3 раза в день, длительно (курс лечения не менее 2-3 мес.).

В зависимости от выраженности цитолиза и степени тяжести состояния пациента необходимо применение разных гепатопротекторов. При умеренно высоком и высоком цитолизе или присоединении признаков внутрипеченочного холестаза целесообразно добавление в комплексную терапию препаратов адеметионина и УДХК интенсивным коротким курсом. При высоком цитолизе или общем тяжелом состоянии больного необходимо начало пульс-терапии преднизолоном с начальной дозировки 50 мг и постепенным снижением на 5 мг в неделю (рис. 10). Показанием для госпитализации является умеренно высокий и высокий цитолиз.

Выводы

Необходимо проведение качественной дифференциальной диагностики и определение стадии поражения печени при выявлении синдрома цитолиза у пациентов. Недопустима постановка диагноза без исключения возможных причин цитолиза.

Лечение заболеваний печени должно быть комплексным и включать этиотропную терапию (после постановки диагноза) и патогенетическую терапию (с момента выявления цитолиза). Представляется обоснованным применение препарата Эссенциале форте Н при выявлении синдрома цитолиза в качестве патогенетической терапии.

Список литературы находится в редакции