Спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди (болезнь Кеннеди). Спинальные амиотрофии (СА) взрослых

Автореферат диссертации по медицине на тему Бульбо-спинальная амиотрофия Кеннеди

На правах рукописи УДК 616.834.2-007.23-07-08.

Дубчак Любовь Владимировна

Бульбо-спинальная амиотрофия Кеннеди. 14.00.13. - нервные болезни.

МОСКВА 1997

Работа выполнена а Московской медицинской академии им.И.М. Сеченова.

Научный руководитель - профессор Д-Р. Штульман.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Ф.Е. ГорОачова доктор медицинских наук, профессор

И.М.Иванова-Смоленская. Ведущее учреждение - Российская Медицинская Академия Постдипломного Образования.

Защита диссертации состоится "_" _1997

г. В _ часов на заседании Диссертационного Совета

Д, 07 4. 05. 04. при Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (119881, Москва, ул. Б. Пироговская,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Академии (Зубовская пл., д.1).

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

А.Д. Соловьева.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Последнее десятилетие арактеризуется повышенным интересом к нервно-мытечным огезням. Это связано со значительными достижениями олекулярной генетики по обнаружению генов наследственных аболеваний. Но, по-прежнему, в диагностике и лечении ольных приоритетным остается клинический анализ.

Особое место среди наследственных нервно-мышечных зСолеваний занимают спинальные амиотрофии (СА) . Входя в руппу болезней моторного нейрона, СА часто имитируют, эугие неврологические заболевания и, прежде всего, эсгрессирушше мышечные дистрофии и боковой «мотрофический склероз (БАС) . Одним из, относительно здавно, описанных видов спинальных амиотрофий является -сцепленная рецессивная бульбо-спинальная амиотрофия зрослых (БСА). Актуальность более углубленного изучения:А определяют следующие обстоятельства: появление первых зизнаков заболевания в зрелом возрасте, когда у врачей 5кчно не возникает подозрения о наличии наследственной иологии, что во многом связано и с типом наследования 1болевания, при котором родители пациентов клинически 1сровы; возможность начала заболевания с соматических фушений, по поводу которых пациент может обратится к щокринологу, отоларингологу, андрологу, хирургу и потельно лечиться у них, что приводит к несвоевременной гагностике; облигатное наличие эндокринных нарушений, ! встречающихся в столь выраженной степени ни при одной | форм неврологической патологии, что делает в высшей "епени актуальным выяснение механизмов сочетанного >ражения нервной и эндокринной систем; наличие инических признаков периферической вегетативной достаточности, также требующих патогенетической сшифрсвки; раскрытие генетического кода болезни, что ззж ропрос о соотношении степени экспансии

тринуклеотидных повторов и клинических проявлений заболевания.

В целом, сочетание уникальной семиотики, выяснение генетического кода болезни и несомненное участие в ее патогенезе патологии андрогеновых рецепторов, передвигают болезнь Кеннеди из разряда казуистики в одну из наиболее перспективных, в смысле раскрытия тонких механизмов патогенеза, форм нервно-мышечной патологии.

Цель исследования - комплексная клиническая и параклиническая -оценка БСА Кеннеди в различных возрастных группах, установление дифференциально-диагностических критериев БСА и других заболеваний моторного нейрона, внедрение в отечественную практику наиболее достоверного диагностического критерия БСА - генетического тестирования.

Задачи исследования.

1.Проанализировать особенности клиники БСА е начальной и развернутой стадиях болезни.

2. Изучить электронейромиографические характеристика заболевания.

3. Изучить состояние периферической вегетативно{ нервной системы.при БСА с использованием клинических i инструментальных методов исследования.

4. Провести сравнительный анализ гормональноп прсфиля при БСА, спинальной амиотрофии Кугельберга-Веландер (CA К-В), БАС и его взаимосвязь с эндокринным: нарушениями.

5. На основе данных клинических и параклинически исследований разработать критерии дифференциально диагностики БСА с другими формами спинальных аыиотрофий.

6. Обсудить проблемы медико-генетическог консультирования больных и их родственников с учете возможной доклинической диагностики болезни с помощь метода полимеразной цепной реакции.

1. Изучить возможные подходы к реабилитации больных

Научная новизна.

Впервые был проведен комплексный анализ неврологических, электронейромиографических,

сексологических и гормональных нарушений у больных БСА и использована методика полимеразной цепной реакции для ДНК-диагностики этого заболевания. Выявлены клинические и нейрофизиологические особенности данной патологии, как самостоятельной формы слинальной амиотрофии, опираясь на один из самых крупных в мире собственный материал.

Определены возможные дебютные варианты болезни Кеннеди. Показана взаимосвязь между степенью двигательного дефекта и стадией электромиографических нарушений. В рамках сравнения проведен анализ выявленных электронейромиографических изменений при болезни Кеннеди, CA К-В и БАС. Прослежены взаимоотношения клинических и эндокринных нарушений при БСА " Кеннеди. Изучен по аналогичным параметрам гормональный фон при CA К-В и БАС. Исследование вызванных кожных симпатических потенциалов, прсведенное на репрезентативной группе больных БСА, подтвердило их сопоставимость с изменениями обнаруженными у Сольных CA К-В.

Практическая значимость.

На основании полученных результатов разработана методика комплексного клинического, нейрофизиологического и гормонального обследования больных БСА. Выделены критерии дифференциальной диагностики БСА, CA К-В и БАС. Полученные данные позволили уточнить клинический и социальный прогноз БСА, оптимизировать тактику лечения и реабилитации больных. Заложены подходы к ДНК-диагностике БСА, позволяющей верифицировать диагноз и радикально улучшить медико-генетическое консультирование семей больных.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Начальные проявления БСА имеют определенны« возрастные особенности и могут определять дальнейшие прсгноз заболевыания.

2. Комплексная оценка клинических i параклинических данных позволяет провести достоверную диагностику БСА.

3. Клинические признаки эндокринной патология npi БСА не могут быть объяснены исключительно измененияmj гормонального профиля, аналогичные гормональные нарушени; встречаются и при CA К-В, и при БАС, что делает и; неспецифическими.

4. Синдром периферической вегетативно! недостаточности при БСА и CA К-В подтверждается наличие: клинических признаков и изменениями полученными npi прсведении ВКСП.

Апробация работы.

Результаты исследования докладывались и обсуждалис! на VII Всероссийском съезде неврологов (1995) Диссертация апробирована на заседании кафедры нерйны: болезней 1 лечебного факультета ММА им. U.M. Сеченов. 04.04.97.

Публикации. "

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 8 глав, заключения выводов и изложена на 161 машинописной странице, содержи1 35 таблиц и 25 рисунков. Список литературы включает 4 отечественных и 117 иностранных источников.

Материал и методы исследования.

Выло обследовано 3 5 пациентов с БСА Кеннеди (средний возраст 50 +/- 12,7 лет), в группу сравнения были включены 12 пациентов с CA К-В (средний возраст 25,4 ■+/-8,4 лет), 10 пациентов с БЛС (средний возраст 50,4 +/-10,3 лет). В контрольную группу были включены 15 здоровых испытуемых, средний возраст в ней составил 48,1 +/- 10,4 лет. Обследовались только мужчины, так как болезнь Кеннеди, составляющая предмет изучения данной работы наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и, следовательно, болеют этим заболеванием исключительно мужчины.

Всем пациентам проводилось комплексное

обгсеклиническое, неврологическое и лабораторно-инструментальное обследование. Для стандартизации данных неврологического статуса использавалась оценочная шкала двигательных возможностей больных прогрессирующими мышечными дистрофиями с применением балльной системы оценки, предложенная Л.О. Бадаляном с соавт. (1987г.). Легкая степень поражения соответствовала 79-99 баллам, средняя - 50-74 баллам и тяжелая - 0-49 баллам. Электронейромиографическое исследование- включало

определение скорости проведения импульса по n.ulnaris и п. tibialis и игольчатую электромиографию при которой исследовались m.mentalis, m.deltoideus, га.interossei 1 , m.quadriceps, m. tibialis anterior.

Состояние периферической вегетативной нервной системы у больных с БСА и CA К-В оценивалось с использованием шкалы субъективных и объективных признаков периферической вегетативной недостаточности, 20 больным с БСА и 12 больным CA К-В проводисось исследование вызванных кожных симпатических потенциалов.

Сексологические методы обследования, провеленные больным БСА Кеннеди и CA К-В, включали выявление признаков феминизации и демаскулинизации, ультразвуковое

исследование тестикул, сперматограмму и тестирование с использованием шкалы нарушений половых функций у мужчин, рагработанную Г.С. Васильченко и сотрудниками института эндокринологии РАМН.

Гормональные методы исследования включали определение эстрадиола, тестостерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и прслактина.

ДНК-диагностика с использованием метода полимеразной цепной реакции проводилась на базе генетической лаборатории Всероссийского центра психического здоровья.

Результаты работы и их обсуждение.

Большинство больных БСА Кеннеди и БАС на момент обследования в клинике были старше 40 лет, а пациенты с CA К-В молохе 30 лет. Таким образом, последняя группа достоверно отличалась от двух предыдущих по этому показателю (р<0,05). Возраст начала заболевания при БСА (32,9+/-10,8 лет), CA К-В- (13,9+/-3,9 лет) и БАС (48,7+/-10,2 лет) достоверно отличался (р<0,05), что может служить относительным диагностическим критерием. По продолжительности болезни были сопоставимы БСА и CA К-В, длительность заболевания на момент обследования была состветственно 17+/-11,5 лет и 12+/-9 лет, при БАС - 2+/~ О, £ лет. Все три заболевания чаще начинались с мышечной слабости, но при БСА Кеннеди в дебюте болезни с такой же частотой отмечались гинекомастия (26%) и фасцикуляции (23%).По частоте клинических проявлений анализируемая нами группа БСА даже в деталях повторяла канонизированные признаки этой болезни (табл.1).

Таблица X. Частота клинических проявлений болезни Кеннеди в изученной нами группе и по данными литературы.

Признаки заболевания Число больных С- Данные литературы (?)

Фасцикуляции и атрофия в языке 34 97 83"

Проксимальная мышечная слабость, преобладающая над дистальной 33 94 96

Периоральные фасцикуляции 32 91 91

Фасцикуляции в скелетной мускулатуре 32 91 97

Дизартрия 27 77 78

Тремор 27 77 -

Гинекомастия 26 74 50

Крампи 25 71 70

Снижение потенции 25 71 72

Атрофия яичек 16 46 -

Учитывая шкалу оценки двигательных возможностей больных при ВСА преобладала II степень двигательных нарушений - 51%, I степень отмечалась у 37% и II степень у 12% пациентов. Фасцикуляции у 85% больных были генерализованными, у 9% отмечались только в языке и в периоральной мускулатуре, у 6% исключительно в языке. У 68% больных БСА мышечная слабость носила генерализованный характер, хотя выраженной была лишь в проксимальных отделах ног. Частота клинических симптомов при трех сравниваемых заболеваниях представлена в таблице 2.

Таблица 2. Частота клинических симптомов при БСА, CA К-В и БАС.

Признаки заболевания БСА CA К-В БАС

Бульварные симптомы 77% - 80?,

Псевдобульбарные симптомы - - 50%

Атрофия и фасцикуляции в языке 97% 25% 80%

Периоральные фасцикуляции 91% - -

Фасцикуляции в скелетных мышцах 91% 83% 100%

Мышечная слабость 82% 100% 90%

Преобладание проксимального пареза 968 100% 301

Преобладание дистального пареза 3% - 60%

Слабость лицевой мускулатуры 85% - -

Тремор 77% 67% -

Крампи 71% 58% 50%

Гинекомастия 74% 33% -

Как свидетельствуют приведенные данные и подтверждает оценка достоверности различий (р<0,05), почти все симптомы за исключением мышечной слабости и фасцикуляций в скелетной мускулатуре, отличают одну группу больных от 2-х других.

На основании проведенного обследования мы выделили следующие диагностические критерии болезни Кеннеди: начало заболевания на 3-4 десятилетии жизни, медленное прсгрессирование процесса на протяжении многих лет, бульбарный синдром с особой формой поражения языка и периоральной мускулатуры, симметричная слабость лицевой мускулатуры, периферический тетрапарез, больше выраженный в проксимальных отделах конечностей, генерализованные фасцикуляции в скелетной мускулатуре, постуральный тремор пальцев рук, крампи.

При электронейромиографическом обследовании у 9 (37%) пациентов с БСА было выявлено понижение скорости прсведения импульса по периферическим нервам, чего не было обнаружено при CA К-В и БАС. У б из них можно было говорить об аксональной и у 3-х о демиелинизирующей полинейропатии. Электромиография у всех пациентов подтверждала нейрональный характер поражения, эти находки совпадали с результатами обследования больных с CA К-В и БАС. Вместе с тем, при БАС достоверно внраженнее (р<0,01) характеристики спонтанной активности. У больных БСА преобладала III (53$) и IV (38%) стадии денервационного процесса. Наиболее значительными были изменения потенциала действия двигательных единиц в m. deltoideus и т. mentalis. Количественные и качественные изменения в т. mentalis коррелировали с наличием периоральных фасцикуляций и не встречались при- CA К-В и БАС, что позволяет использовать электромиографическое исследование этсй мышцы в качестве определенного маркера БСА Кеннеди. Выявлена прямая корреляционная зависимость стадии денервационного процесса от длительности заболевания (г=0,45,р<0,01) и степени двигательных нарушений (г=0,57,р<0,01).

У большинства больных CA (при БСА 86% и при CA К-В 664) обнаружены признаки периферической вегетативной недостаточности. Для пациентов" с БСА более характерны ломкость ногтей (86%), сухость кожи (71%), зябкость, похолодание и понижение температуры на ногах (42%) . У пациентов с CA К-В чаще встречаются зябкость, похолодание, понижение температуры (50%), гипергидроз (42%) на руках и ногах. Наличие вегетативной патологии подтверждено исследованием вызванных кожных симпатических потенциалов (ВКСП), представленных в табл.3.

Таблица 3. Показатели ВКСП у больных БСА, CA К-В и группы здоровых испытуемых.

Показатели ВКСП БСА 20 человек СА К-В 12 человек Группа здоровых 15 человек

Латентный период на руках, м/с i486 ± 211 1476 + 193 1357 ± 61

Латентный период на ногах, м/с 2057 ± 223 2015 ± 299 1960 + 107

Амплитуда на руках, мв 214 ± 162 283 ± 176 363.9 ± 89

Амплитуда на ногах, мв 60.4 ± 91* 108.6 + 94 251.4 + 107

Индекс проводимости руки 0.54 + 0.13 0.57 ± 0.09 0.663 ± 0.05

Индекс проводимости ноги 0.75 ± 0.09 0.79 + 0.15 0.82 ± 0.03

* - достоверно отличается от CA К-В (р<0.05)

Все показатели ВКСП при СА достоверно отличались о-нормы (р<0,05). При сравнении результатов обследовани больных БСА и СА К-В достоверные отличия получены п амплитуде ВКСП на ногах (р< 0,05), что свидетельствует более грубом поражении потоотделительных волокон при БСА в частности симпатических постганглионарных. Таки образом, при СА имеют место как клинические, так электрофизиологические признаки патологии периферическо вегетативной нервной системы.

Учитывая частоту встречаемости при болезни Кеннед эндокринных расстройств, мы провели сексологическо тестирование с использованием стандартных опросников Изменения в сексуальной сфере обнаружены у 71% больнь БСА, у 95% больных отмечены нарушения сперматогенеза,

62% из 18 йрошедших сперматографическое исследование подтверждено клиническое бесплодие. Эти данные коррелировали с обнаруженной у 46% больных атрофией тестикул. Гинекомастия, верифицированная маммографией, отмечалась у 7 4 % пациентов с болезнью Кеннеди. Исследование гормонального профиля, включавшего определение в крови уровня эстрадиола, тестостерона, прслактина, ЛГ и ФСГ показало, что достоверно отличаются от нормы лишь уровень эстрадиола и тестостерона (табл.4).

Таблица 4. Результаты исследования гормонального профиля у 25 больных БСА в трех возрастных группах.

Возраст 18-25 лет п=2 26-45 лет п=8 старше 45 лет п=15

1Эстрадиол нг/мл 1 (нсрма 20-41.8) 66.2 ± 41.2* 63.2 ± 19.1* 59.4 ± 23.0*

Тестостерон нг/мл 4.47 ± 2.23 2.32 ± 1.05* 2.47 ± 1.4

(нсрма 2.0-10.8}

ЛГ нг/мл 2.98 + 1.68 4.94 ± 1.25 3.78 ± 1.69

(нсрма 0.7-7.8)

ФСГ нг/мл 6.б + 1.53 5.48 ± 3.44 5.44 ± 2.87

(нсрма 1.1-9.4)

Прслактин мкед/мл 295 ± 253.2 306 ± 141.1 268 ± 142.4

(нсрма 0-390)

* - достоверно отличаются от нормы (р<0.05).

Гиперэстрогенемия была обнаружена у 7 6% больных БСА и гипотестостеронемия у 284.

Сравнительный анализ гормонального профиля при БСА, CA К-В, и БАС показал, что аналогичные изменения встречаются и у пациентов из групп сравнения. Гиперэстрогенемия обнаружена у 42? больных CA К-В и у 60% больных БАС. Понижение уровня тестостерона выявлено у 42%

больных CA К-В и 804 больных БАС. Результаты исследования гормонального профиля представлены в таблице 5.

Таблица 5. Результаты иссследования гормонального

профиля у больных БСА, CA К-В, БАС и здоровых (М±т) .

БСА (п=25) CA К-В <п=12) БАС (п=10) Здоровые <п=15)

Эстрадиол нг/мл 60.8 ± 22.8* 39.6 ± 24.3 58.7 ± 36.4* 27.9 ± 8.1

Тестостерон нг/мл 2.56 ± 1.38* 2.43 + 1.58* 1.59 ± 0.72* 3.15 ± 2.26

ЛГ нг/мл 4.04 ± 1.56 3.58 ± 2.43 3.46 ± 2.42 3.92 ± 1.69

ФСГ нг/мл 5.44 + 2.89 4.11 ± 2.37 3.88 ± 4.5 4.27 ± 2.56

Пролактин мк ед/мл 267.7 ± 143 221 ± 150 178 ± 103 203 + 94

* - достоверно отличается от нормы (р<0.05) .

Это исследование позволило подтердить, что гормональные нарушения не являются прерогативой БСА и не могут быть объяснены спецификой патологии гена. Данные изменения встречаются при ряде заболеваний, сопровождающихся мышечными атрофиями. И причиной гиперэстрогенемии является усиление процесса

периферической ароматизации, что приводит к переходу тестостерона в. эстрадиол, в этом процессе активно участвует скелетная мускулатура. Имеют значение и компенсоторные механизмы, вследствии которых теряющая объем мышца связывает андрогены, что создает относительный их дефицит.

В отсутствии в настоящее время радикальных методов лечения болезни Кеннеди первостепенное значение для семьи больного приобретает медико-генетическое

консультирование, включающее ДНК-диагностику. Это исследование с помощью полимеразной цепной реакции лрсведено 11 больным с БСА из 10 семей и 12 их родственникам. Патология гена андрогекового рецептора подтверждена у всех больных, гетерозиготное ноеительство выявлено у 8 женщин, у одного из обследованных ген обнаружен на доклинической стадии болезни. В одной семье определено число тринуклеотидных повторов, которое состветствовало 42-4 6, что является характерным для болезни Кеннеди, при которой оно колеблется от 4 0 до 52 (нормальное количество тринуклеотидных повторов 15-21) . Полученные нами результаты подтверждают исключительную значимость генного картирования при диагностике БСА Кеннеди как при развернутой стадии процесса, так и при выявлении носительства гена, при пренатальной диагностике и обследовании потенциально больных родственников до появления клинических признаков заболевания.

Причиной болезни Кеннеди является экспансия тринуклеотидных повторов (цлтозин-аденин-гуанин) в кодирующей части гена андрогекового рецептора. Многие исследователи отмечают корреляцию числа тринуклеотидных повторов с возрастом начала и темпами прогрессирования заболевания (ХдагавЫ Б. 1992, Поуи М-, Ьа Зрайа А. 14. 1954, ЭМтаскз N.1995) Учитывая эти данные ДКК-диагностика открывает новые перспективы, заключающиеся не только в выявлении или подтверждении болезни Кеннеди, но и в возможности прогнозирования течения и тяжести заболевания.

1. Вульбо-спинальная амиотрофия Кеннеди относительно редкий вариант спинальной амиотрофии. Однако, раритетность этой формы, в немалой степени, определяется отсутствием адекватной диагностики. Как правило, заболевание трактуется как боковой амиотрофический склероз.

2. Частота и своеобразие поражения языка и периоральные фасцикуляции, в определенном смысле, могут считаться клиническими маркерами болезни Кеннеди.

3. Электромиографическое обследование позволило обнаружить характерный признак поражения пи mentalis, что не встречается при боковом амиотрофическом склерозе и при спинальной амиотрофие Кугельберга-Веландер. Вторым электрофизиологическим коррелятом является полинейропатический комплекс (37%), не наблюдаемый при БАС и CA К-В.

4. Клинические и электрофизиологические исследования (ВКСП) показали частое вовлечение в процесс вегетативного сегментарного аппарата спинного мозга при БСА.

5. Для болезни Кеннеди характерно повышение уровня эстрадиола и понижение уровня тестостерона. Эти гормональные нарушения не коррелируют с какими-либо клиническими признаками и часто - встречаются как при БАС, так и-при CA К-В.

6. Одна из уникальных особенностей болезни - наличие у больных, наряду с грубым неврологическим дефицитом, блска эндокринных расстройств: гинекомастии, атрофии тестикул, снижения фертильности.

7. Сексологическое обследование, включавшее изучение сперматограмм, обнаруживает закономерные и почти постоянные нарушения лежащие в основе снижения фертильности.

8. ДНК-диагностика проведенная у 11 больных, выявила специфические для болезни Кеннеди изменения в виде патологии гена андрогеновых рецепторов и увеличения

САС-повторов. У 8 женщин, родственниц больных, подтверждено гетерозиготное носительство гена. Генетическое картирование позволило с абсолютной достоверностью диагностировать болезнь Кеннеди у мужчин, крсвных родственников больных, на доклинической стадии заболевания, что существенным образом может расширить круг пациентов с БСА. Генное картирование становится при Б CA основой медико-генетического консультирования, включая пренатальную диагностику заболевания.

9. Полученные данные открывают перспективу проникновения в тонкие механизмы регуляции генной патологии, привлекая известные данные о роли андрогеновых рецепторов в патогенезе болезни.

1. Для постановки диагноза бульбо-спинальной амиотрофии Кеннеди необходимо комплексное обследование пациентов включающее помимо неврологического осмотра электронейромиографшо, маммографию, определение уровня эстрадиола и тестостерона в крови, ультрозвуковое исследование тестикул и сперматограмму.

2. Для ранней диагностики заболевания необходим тщательный сбор анамнеза, так как задолго до появления у больных мышечной слабости возниквают гинекомастия, своеобразная атрофия в языке, фасцикуляции в яериоральной и скелетной мускулатуре, тремор пальцев рук.

3. При электронейромиографическом обследовании необходимо определение скорости проведения импульса по периферическим нервам, так как у больных БСА в 37? случаев выявляется полинейропатия. При З.М.Г в программу обследования необходимо включение m. mentalis , так как эта мышца при БСА в большей степени подвержена патологическому процессу в отличие от других болезней моторного нейрона.

4. В диагностически трудных случаях, на доклинической стадии заболевания, для праыатальной

диагностики и выявления гетерозиготного носительства, необходимо использовать ДНК-диагностику.

1. Редкая форма спиральной амиотрофии - болезнь;ннеди. // II Юбилейная научно - практическая энференция невропатологов Карачаево - Черкессии. 1еординарные случаи из практики", - Черкесск, 1994. - С. 2-73.

2. Генетическое консультирование пациентов с элезнью Кеннеди с использованием ДНК-анализа // Тез. экл. науч.- практ. конференции "Актуальные проблемы рсфилактики неинфекционных заболеваний", - Москва, 9S5.- С.47-48. В соавт. с А.Е. Казаковым и Н.А. алыгиной.

3. Эндокринные расстройства при поздней Х-сцепленной ецессивной бульбо-спинальной амиотрофии Кеннеди. // Сб. рудов VII Всероссийского съезда неврологов, Новгород, 1995.- С.343.

4. Бульбо-спинальная амиотрофия Кеннеди. // еврологический журнал. - 1996. -№3.- С.28-32.

5. Late-onset X-linked recessive spinal and bulbar UECular atrophy (Kennedy"s disease). // 26th Danube yitposium, - Innsbruck,- 1993,- P.134. В соавт. с H.H. хно.

6. Genetic counselling of patients with Kennedy"s lisease using DNA analisys. // 28th Annual Meeting of the European Society of Human Genetics, - London, - 1996,- P. Л2. В соавт. с А.Е. Казаковым и Н.А. Малыгиной.

7. DNA diagnosis of Kennedy"s disease. // 2-nd ialkan Meeting on Human Genetics, - Istanbul - Turkey, -.956. - D 19. В соавт. с А.Е. Казаковым и I.А.Малыгиной.

Использую xGen NeuroGen 1.0 Вы получите доступ к более подробной информации о наследственных нервно-мышечных заболеваниях и оптимизируете процесс диагностики (подробная информация о диагностической системе xGen NeuroGen 1.0 на http://www.xgen.ru/ng.htm).

Автор - д.м.н. Елена Леонидовна Дадали Письмо Автору

СПИНАЛЬНАЯ И БУЛЬБАРНАЯ МЫШЕЧНАЯ АТРОФИЯ КЕННЕДИ (OMIM: )

Kennedy W. и соавт., в 1968 году описали 2 неродственные семьи с 9 пораженными мужчинами.

КЛИНИКА

Заболевание манифестирует в возрасте от 21 до 40 лет с возникновения признаков периферического паралича в проксимальных отделах рук и надостных и подостных мышцах. В ряде случаев первыми признаками болезни бывают выраженные фасцикуляции в мышцах плечевого пояса и лица, а также тремор вытянутых рук. По мере прогрессирования заболевания в патологический процесс вовлекаются мышцы проксимальных отделов ног и тазового пояса. При распространении поражения на ядра бульбарной группы черепно-мозговых нервов возникают симптомы бульбарного пареза проявляющегося дисфагией, дисфонией, снижением глоточного и небного рефлексов, фасцикуляциями языка. У части больных возникают эндокринные расстройства, причиной которых является нарушение функционирования гипоталамуса, дефицит андрогенов и увеличение концентрации эстрогенов. В некоторых случаях обнаруживаются признаки атрофии яичек, бесплодие и гинекомастия. Описаны больные с наличием выраженных расстройств чувствительности. По мнению ряда авторов нарушения чувствительности является специфическим признаками этой формы заболевания, которые наряду с бульбарными расстройствами отличают ее от других вариантов спинальных амиотрофий с поздним началом. У ряда больных отмечено возникновение псевдогипертрофий икроножных мышц.

ЭЛЕКТРОНЕЙРОМИОГРАФИЯ

На электромиограмме выявляются признаки поражения мотонейронов спинного мозга.

БИОХИМИЯ

Характерным является снижение в крови концентрации андрогенов и увеличение эстрогенов. У некоторых больных отмечается незначительное повышение уровня креатинфосфокиназы и гипобеталипопротеинемия.

МОРФОЛОГИЯ

При патоморфологическом исследовании мозга больных обнаруживаются признаки дегенерации и уменьшения количества мотонейронов в передних рогах спинного мозга, а также ядер черепно-мозговых нервов, а также признаки поражения сенсорных волокон периферических нервов.

ГЕНЕТИКА

Тип наследования Х-сцепленный рецессивный.

ЭТИОЛОГИЯ

Ген андрогеновых рецепторов (AR, OMIM: 313700), мутации в котором приводят к развитию заболевания картирован в области Хq12 и имеет длину около 90 тысяч п.н.. AR-ген включает 8 экзонов (см рис.), которые в совокупности составляют около 2750 п.н.. Тип мутации - экспансия тринуклеотидных СAG повторов в первом экзоне гена от 40 до 55 (в норме число повторов колеблется от 17 до 24). Показана зависимость тяжести течения заболевания от количества повторов. Отмечается мейотическая нестабильность повторов, однако, антиципация не наблюдается.

ПАТОГЕНЕЗ

Считается, что в основе патогенеза заболевания лежит нарушение процессинга мутантных форм андрогенового рецептора. После гормональной активации адренорецептор в норме должен транслоцироваться в ядра клетки, в то время как мутантные формы белка с удлиненным полиглютаминовым треком остаются в цитоплазме. Мутантные формы белка, обладающие устойчивостью к протеолизу, являются нейронотоксичными и могут вызывать цитотоксический эффект, сходный с апоптозом.

ПРОФИЛАКТИКА

Возможна дородовая диагностика и диагностика носительства мутаций в гетрозиготном состоянии у родственниц больного по материнской линии.

ЛИТЕРАТУРА

Определение
Спинальные амиотрофии - группа наследственных заболеваний, обусловленных первичным дистрофическим процессом в передних рогах спинного мозга, проявляющихся вялыми парезами и атрофиями мышц.
Составляют около 7 % среди других болезней моторного нейрона, к которым относят также боковой амиотрофический склероз, очень редко встречающийся первичный боковой склероз и прогрессирующий бульбарный паралич. Распространенность спинальной амиотрофии среди населения от 0,65 до 1,6 на 100 000 населения.

Классификация
Различные клинические формы спинальных амиотрофий отличаются возрастом начала, темпом прогрессирования и типом наследования заболевания.

Наиболее распространенные формы:
I. Спинальные амиотрофии детского и юношеского возраста:
1) острая злокачественная инфантильная спинальная амиотрофия (Верднига-Гоффмана);
2) хроническая инфантильная спинальная амиотрофия;
3) ювенильная спинальная амиотрофия (Кугельберга- Веландер).
II. Спинальные амиотрофии взрослых:
1) бульбоспинальная амиотрофия (Кеннеди);
2) дистальная спинальная амиотрофия (Дюшенна-Арана);
3) скапуло-перонеальная амиотрофия (Вюльпиана).

Клиника и критерии диагностики
1.Общие клинические особенности: симметричная слабость проксимальной, реже дистальной мускулатуры. Относительно редко встречается асимметрия поражения мышц конечностей, вовлечение бульбарной группы мышц. Чувствительных нарушений, как правило, нет, пирамидная недостаточность не типична, хотя иногда бывает на поздней стадии заболевания.

2.Критерии диагностики:
- наследственный характер болезни (тип наследования не всегда легко устанавливается);
- мышечные атрофии с фасцикуляциями, фибрилляциями;
- ЭМГ - картина поражения передних рогов спинного мозга;
- отсутствие чувствительных и тазовых расстройств;
- прогрессирующее течение;
- пучковая атрофия мышечных волокон при биопсии.

3.Клинические особенности отдельных форм:
1) спинальная амиотрофия Верднига-Гоффмана (злокачественная инфантильная спинальная амиотрофия) - аутосомно- рецессивное заболевание, мутантный ген картирован на 5-й хромосоме. Выявляется еще один ген, который обеспечивает супрессию апоптоза - программированной гибели нейронов. Именно этот ген часто отсутствует у тяжелых больных. Частота болезни - 1: 25000 новорожденных. В последнее время ее подразделяют на острую (собственно форма Верднига-Гоффмана) и хроническую инфантильную спинальную амиотрофию.
Острая форма проявляется в первые 5 месяцев жизни и заканчивается летально к 1,5 годам. При хронической форме выделяют раннюю детскую (начало до 1,5-2 лет, смерть к 4-5 годам от дыхательной недостаточности, пневмонии) и позднюю форму (начало до 2 лет, обездвиженность к 10 годам, летальный исход в возрасте 15-18 лет). Основные симптомы: парезы проксимальных отделов ног, затем рук, мышц туловища, дыхательных, арефлексия, фибрилляция, фасцикуляции скелетных мышц и языка, контрактуры, костные деформации, бульбарные симптомы, общий гипергидроз. На ЭМГ - спонтанная биоэлектрическая активность в покое с наличием потенциалов фасцикуляций. При произвольных сокращениях регистрируется уреженная электрическая активность с ритмом «частокола». Активность ферментов сыворотки крови не меняется. При патоморфологическом исследовании - уменьшение числа клеток в передних рогах спинного мозга, в двигательных ядрах ствола мозга, дегенеративные изменения в них. В мышцах - пучковая атрофия мышечных волокон;

2) спинальная амиотрофия Кугельберга-Веландер (ювенильная или псевдомиопатическая форма) - болезнь с аутосомно- рецессивным типом наследования. Тип течения, характер распространения мышечных атрофий похожи на мышечную дистрофию Эрба-Рота, но имеются распространенные мышечные фасцикуляции. ЭМГ подтверждает спинальный характер мышечных атрофий. Патоморфология мышц при биопсии наряду с неврогенной (пучковой) амиотрофией выявляет признаки первичного (диффузного) мышечного поражения.
Заболевание начинается в возрасте от 2 до 15 лет и очень медленно прогрессирует. Мышечная слабость и атрофия развиваются вначале в проксимальных отделах ног, тазовом поясе и постепенно распространяются на мышцы плечевого пояса. У некоторых больных имеются псевдогипертрофии мышц, гиперферментемия (особенно увеличение КФК), что сближает эту форму с ПМД. Костные деформации и мышечные ретракции отсутствуют. Бульбарные двигательные нарушения встречаются на поздней стадии болезни. Больные долго сохраняют возможность самообслуживания, а нередко и трудоспособны в течение ряда лет;

3) бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди - Х-сцепленное рецессивное заболевание, манифестирующее обычно после 30 лет. Причиной его является специфическая мутация в гене андрогенового рецептора, картированного в Х-хромосоме. Болеют только мужчины. Начало - с проксимальных отделов конечностей, через 10-20 лет (иногда раньше) возникают бульбарные нарушения в виде атрофии и слабости жевательных мышц, дисфагии, дизартрии. В связи с очень медленным прогрессированием заболевания бульбарные расстройства в течение многих лет не ведут к тяжелым нарушениям жизненно важных функций. Встречается тремор рук, головы, напоминающий эссенциальное дрожание. Характерным симптомом являются фасцикуляции в периоральной мускулатуре и языке и эндокринные нарушения (гинекомастия, снижение потенции, атрофия яичек, сахарный диабет). Течение медленное, социальный прогноз в основном благоприятен;

4) дистальная спинальная амиотрофия Дюшенна-Арана. Тип наследования аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный, весьма часты спорадические случаи. Начало после 20 лет (чаще в 30-50). Для классической формы заболевания характерно начало с дистальных отделов верхних конечностей («когтистая кисть»), в дальнейшем атрофии распространяются на предплечье, плечо («рука скелета»), через много лет присоединяется слабость мышц перонеальной группы и других мышц голени, бедер, туловища. Встречается легкая пирамидная симптоматика. В начале процесса может быть одностороннее поражение, монопарез (Мозолевский Ю. В. и др., 1988). Возможно сочетание с паркинсонизмом, торсионной дистонией и миоклоническим гиперкинезом (Макаров А. Ю., 1967). Болезнь редко значительно влияет на социальный статус больных в связи с крайне медленным прогрессированием (за исключением случаев с сочетанной патологией);

5) скапуло-перонеальная форма Вюльпиана. Начинается между 20-40 годами с атрофии мышц плечевого пояса (ограничение движений в плечевых суставах, «крыловидные» лопатки), со временем присоединяется слабость разгибателей стоп, голеней, хотя возможна и обратная последовательность. Дифференциальный диагноз следует прежде всего проводить со скапуло-перойеальной миодистрофией Давиденкова. Прогрессирование медленное, нередко пожилые больные с 30-40-летним сроком заболевания самостоятельно передвигаются.

4.Данные дополнительных исследований:
- ЭМГ, ЭНМГ. При тотальной ЭМГ признаки переднерогового поражения: в режиме покоя спонтанная биоэлектрическая активность в виде потенциалов фисцикуляций амплитудой до 200 мкв, при произвольном сокращении уреженная ЭМГ с ритмом «частокола» и резко разряженная при тяжелом поражении мышц. На ЭНМГ - снижение амплитуды М-ответа и числа функционирующих двигательных единиц. Скорость проведения импульса варьирует в зависимости от формы спинальной амиотрофии и возраста больного;
- биопсия мышц (типична пучковая атрофия в отличие от диффузной при ПМД);
- МРТ. Иногда позволяет выявить атрофию спинного мозга;
- исследование активности КФК, ЛДГ, АЛТ в сыворотке крови (в отличие от ПМД нормальна или незначительно повышена);
- медико-генетическое консультирование.
Дифференциальная диагностика: 1.С ПМД, фенокопирующими спинальную амиотрофию (болезнью Эрба-Рота, скапуло-перонеальной миодистрофией Давиденкова и др.).
2.Острая спинальная амиотрофия Верднига-Гоффмана - с другими причинами синдрома «вялого ребенка» (атоническая форма ДЦП, врожденная миопатия, синдром Марфана и др.).
3.С боковым амиотрофическим склерозом - бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди, другие формы спинальных амиотрофий взрослых (окончательный диагноз нередко через 1-3 года наблюдения за больным).
4.С цервикальной ишемической миелопатией (спинальные амиотрофии взрослых).
5.С хроническими формами клещевого энцефалита, болезни Лайма.
6.С постполиомиелитическим синдромом.

Течение и прогноз
Зависят от возраста начала заболевания. При детских формах летальный исход даже в случае хронического течения и начале болезни до 2 лет. В случае ювенильной амиотрофии Кугельберга- Веландер возможность самообслуживания сохраняется многие годы. При других формах спинальной амиотрофии взрослых продолжительность жизни фактически не меняется, однако нарастающий двигательный дефицит обычно приводит к ограничению жизнедеятельности и трудоспособности (через много лет после начала заболевания).

Принципы лечения
Госпитализация при первичной диагностике, повторных курсах поддерживающей терапии (1-2 раза в год), в случае декомпенсации болезни после травмы, инфекционного заболевания и др.
Лечение базируется на тех же принципах, что и миодистрофий -улучшение проведения нервного импульса, коррекция энергетических нарушений в мышцах, улучшение периферического кровообращения. Применяют также препараты, стимулирующие функцию ЦНС - церебролизин, ноотропы. Широко используются методы физиотерапии, в частности амплипульс - форез бензогексония, прозерина. В ряде случаев необходима ортопедическая коррекция контрактур, парезов.

Медико-социальная экспертиза Критерии ВУТ

Показанием для ВН работающих больных (с амиотрофией Кугельберга-Веландер, спинальной амиотрофией взрослых) может быть временная декомпенсация, профилактический курс лечения в стационаре (продолжительность - 1-2 месяца).
Характеристика ограничений жизнедеятельности
При быстро прогрессирующих ранних детских формах (болезнь Верднига-Гоффмана) быстро нарушаются способность к передвижению и самообслуживанию. При других формах страдает способность к передвижению и манипулятивным действиям (дистальная форма амиотрофии взрослых), к общению вследствие дизартрии (бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди). В конечных стадиях всех форм ведущим критерием оценки состояния жизнедеятельности будет способность к передвижению и самообслуживанию вследствие распространенных парезов, контрактур.

Противопоказанные виды и условия труда
1) Все виды интенсивного физического труда, работы с вынужденным положением тела, с длительным напряжением определенной группы мышц, с предписанным темпом (на конвейере, в бригаде), водительские профессии; 2) работы, связанные с воздействием токсических веществ, вибрации, радиации и др.

Показания для направления на БМСЭ
1.В возрасте до 18 лет, когда ребенок при наличии медицинских показаний может быть признан инвалидом.
2.Умеренное или выраженное нарушение двигательных функций, ограничивающее способность к самостоятельному передвижению, самообслуживанию или трудовой деятельности.
3.У работающих больных невозможность продолжать работу по специальности в связи с прогрессирующим течением заболевания, стойкой декомпенсацией, длительной временной нетрудоспособностью.

Трудоспособные больные
С доброкачественным медленно прогрессирующим течением (особенно при доминантных формах наследования); с легким парезом дистального отдела только нижних или только верхних конечностей (спинальная амиотрофия взрослых); при легком парезе в проксимальном отделе нижних конечностей и тазовом поясе, имеющие образование, специальность, трудовой стаж, при отсутствии в их работе факторов, отрицательно влияющих на течение заболевания. При создании таким больным необходимых условий труда, часто по заключению ВК, они могут длительно сохранять трудоспособность.

Необходимый минимум обследования при направлении на БМСЭ
1) Сведения о типе наследования заболевания.
2) ЭМГ, ЭНМГ.
3) Результаты патоморфологического исследования мышечного биоптата.
4) Результаты определения активности КФК в сыворотке крови.

Показания к направлению на БМСЭ
При определении в возрасте до 18 лет: а) частичное нарушение жизнедеятельности и социальная дезадаптация как проявление наследственного заболевания (хроническая спинальная амиотрофия Верднига-Гоффмана, амиотрофия Кугельберга-Веландер и другие детские и ювенильные формы); б) выраженное прогрессирующее нарушение двигательной функции конечностей.

При определении после 18 лет:
I группа: определяется на поздних стадиях, при развернутой закончившейся генерализации атрофического процесса: нижняя или верхняя параплегия, выраженный тетрапарез; выраженное поражение мышц туловища, распространенные контрактуры в крупных суставах конечностей, так как эти расстройства приводят к нарушению способности к передвижению и самообслуживанию третьей степени (чаще при форме Верднига-Гоффмана);

II группа: медленное прогрессирование, но в стадии начинающейся генерализации атрофического процесса, при наличии выраженного дистального нижнего парапареза, его сочетании с умеренным парапарезом верхних конечностей, особенно если процесс захватывает предплечья; при наличии выраженного проксимального нижнего парапареза и пареза мышц тазового пояса, что ведет к резкому нарушению способности к ходьбе и стоянию; при выраженном верхнем парапарезе - как дистальном, так и проксимальном; в случае присоединения к значительно выраженному (2-3 балла) парезу ног даже легких бульбарных расстройств (по критериям нарушения способности к передвижению, трудовой деятельности второй степени);

III группа: медленно прогрессирующие амиотрофии с умеренно выраженным парапарезом верхних или нижних конечностей, умеренно выраженным парезом проксимального отдела нижних конечностей и тазового пояса, если эти нарушения ведут к невозможности работать по основной профессии, а рациональное трудоустройство невозможно, или на период профобучения лиц, не имеющих профессии, а также вынужденных приобрести новую (чаще при форме Кугельберга-Веландер) - по критериям ограничения способности к самостоятельному передвижению первой степени и (или) к трудовой деятельности первой степени.

При выраженном нарушении двигательных функций, бесперспективности реабилитационных мероприятий инвалидность устанавливается бессрочно (после не более, чем 4 лет наблюдения за больным).

Причины инвалидности: 1) инвалидность с детства (при форме Кугельберга-Веландер); 2) общее заболевание или заболевание, полученное в период военной службы (при спинальных амиотрофиях взрослых).
Соответствует осуществляемой в отношении больных с ПМД. При формах с известным локусом гена возможна пренатальная диагностика в начальный период беременности. В случае амиотрофии Кугельберга-Веландер профилактике инвалидности нередко способствует ранняя профориентация и обучение больных, при спинальной амиотрофии взрослых - рациональное трудоустройство, иногда после приобретения новой профессии.

Реабилитация
Индивидуальная программа составляется для больных с болезнью Кугельберга-Веландер и спинальными амиотрофиями взрослых.
1.Медицинская реабилитация заключается в повторных курсах медикаментозной терапии, массажа, лечебной физкультуры, санаторно-курортном лечении, снабжении ортопедической обувью, фиксирующими аппаратами, кроватью и матрацем специальной конструкции. Психологический ее аспект включает организацию обучения детей-инвалидов на дому, ориентировку больного и его родителей на адекватное трудовое устройство, организацию жизни ребенка в семье.
2.Профессиональная реабилитация:
а) профессиональное обучение в техникумах (лицеях, колледжах), профессионально-реабилитационных центрах больных с амиотрофиями Кугельберга-Веландер и спинальными амиотрофиями взрослых. Рекомендуемые специальности: бухгалтерский учет, организация делопроизводства, маркетинг, правоведение и учет в системе соцзащиты, технолог-нормировщик, радиомеханик по ремонту стационарной радиотелеаппаратуры, обувщик по ремонту обуви, часовщик, переплетчик и др.;
б) трудоустройство инвалидов III группы. В зависимости от преимущественной локализации и выраженности мышечных атрофий им могут быть рекомендованы работы:
- умственного труда: экономист, плановик, инженер, техник- технолог, юрист, переводчик, статистик, библиограф, библиотекарь;
- счетно-канцелярского и административно-хозяйственного труда: бухгалтер, нормировщик, учетчик, товаровед, инспектор отдела кадров, комендант общежития и др.;
- легкий и средней тяжести физический труд (для больных с парезами ног): слесарь-сборщик малогабаритных изделий, мастер по ремонту радио- и телеаппаратуры в мастерской, переплетчик;
- труд в массовых бытовых профессиях (при поражении верхних или нижних конечностей): вахтер, табельщик, диспетчер на стационарном рабочем месте, киоскер.

Трудовые рекомендации должны предусматривать оптимальный характер труда, требующий легкого физического и нервно- психического напряжения в комфортных или близких к комфортным условиях (I категория тяжести - разовый подъем тяжести не больше 2 кт, физическая нагрузка за смену - 900 ккал).

в) инвалиды II группы (амиотрофия взрослых и болезнь Кугельберга-Веландер) могут быть трудоустроены на дому по основной специальности (лица умственного труда высокой квалификации), а также переплетчиком, клейщиком, сборщиком мелких деталей, вязальщиком.

3.Социальная реабилитация: снабжение больных специальными приспособлениями для пользования ванной, туалетом, а также креслом-коляской. В связи с прогрессирующим течением заболевания вождение автотранспорта больному противопоказано.

Спинально-бульбарная мышечная атрофия , или болезнь Кеннеди (СБМА ) характеризуется поздним началом (в 40-60 лет), медленным прогрессированием, участием в процессе бульбарной группы черепно-мозговых нервов, нисходящим распространением параличей. Первыми проявлениями болезни обычно являются слабость и атрофии мышц проксимальных отделов верхних конечностей, спонтанные фасцикуляции (подергивания), ограничение объема активных движений в руках, снижение сухожильных рефлексов с двуглавой и трехглавой мышц плеча. По мере прогрессирования болезни развиваются бульбарные расстройства (поперхивание, атрофия языка, дизартрия, фибрилляция языка), затем вовлекаются проксимальные мышцы нижних конечностей, появляются вспомогательные приемы при вставании, «утиная» походка, развиваются псевдогипертрофии икроножных мышц и гинекомастия.
Тип наследования СБМА - Х-сцепленный рецессивный, т.е. им страдают почти исключительно мальчики, женщины же с поврежденным геном в одной из Х-хромосом являются носительницами заболевания.
Ген андрогенового рецептора (AR ), ответственный за развитие СБМА, картирован в локусе Xq21.3-q22. В 1-м экзоне этого гена содержится нестабильная последовательность тринуклеотидных повторов (CAG). В норме регистрируется от 11 до 33 CAG-повторов, а у больных СБМА присутствует от 40 до 62 CAG-повторов. Выявлена четкая зависимость между длиной этого повтора и тяжестью течения СБМА: большему числу CAG-повторов мутантного аллеля соответствует более ранний возраст начала заболевания, а также более быстрый темп его прогрессирования. Около 30% мутантных аллелей оказываются нестабильны при наследственной передаче, при этом наблюдается как сокращение числа триплетов, так и их увеличение.
В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика СБМА, которая основана на оценке числа CAG-повторов, локализованных в 1-м экзоне гена AR . Возможно проведение пресимптоматической и дородовой диагностики в семьях, где наблюдаются случаи данного заболевания. Для получения наиболее достоверных результатов необходимо предоставить биологический материал больного члена семьи.

Нами разработан . Наборы предназначены для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1 . Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Взрослая форма спинальной мышечной атрофии, отличительной особенностью которой является медленное и относительно благоприятное течение. Проявляется сочетанием вялых парезов проксимальных мышечных групп конечностей, бульбарного синдрома и эндокринных расстройств. Диагностический поиск проводится с применением электронейромиографии, исследования мышечного биоптата, генеалогического анализа, ДНК-диагностики, оценки андрогенного профиля. Терапия симптоматическая: антихолинэстеразные средства, ноотропы, L-карнитин, витамины, лечебная гимнастика, массаж.

Общие сведения

Бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди - генетически обусловленная редкая патология нервной системы, сопровождающаяся эндокринными нарушениями. Своим названием обязана американскому неврологу В. Кеннеди, впервые детально описавшему ее в 1968г. Наследуется рецессивно сцепленно с Х-хромосомой. Наряду со скапулоперонеальной, дистальной, мономелической, окулофарингеальной мышечной атрофией, в клинической неврологии амиотрофия Кеннеди относится к взрослым формам спинальных амиотрофий . Ее дебют происходит после 40-летнего возраста.

Согласно мировой статистике, распространенность находится на уровне 25 случаев на 1 млн. человек. На конец ХХ века в России было зарегистрировано лишь 10 верифицированных семейных случаев бульбоспинальной амиотрофии. Подобная редкость может быть связана с недостаточно точной диагностикой, в результате которой заболевание трактуется как боковой амиотрофический склероз .

Причины амиотрофии Кеннеди

Генетическим субстратом заболевания является экспансия (увеличение числа повторов) триплета ЦАГ (цитозин-аденин-гуанин) в гене андрогенного рецептора, локализующемся на участке Хq21-22 длинного плеча Х-хромосомы. Ядро патогенеза составляют дегенеративные изменения ядер мозгового ствола и передних рогов спинного мозга. Поражение ствола приводит к развитию бульбарного синдрома и возникает спустя 10-20 лет после появления периферических парезов, связанных с поражением спинальных мотонейронов передних рогов.

Сцепленное с Х-хромосомой наследование бульбоспинальной амиотрофии обуславливает заболеваемость преимущественно лиц мужского пола. Женщина может заболеть в случае, если она наследует одну дефектную Х-хромосому от матери, а вторую - от отца. Однако у женщин амиотрофия Кеннеди имеет более мягкое течение, тяжелые случаи наблюдаются редко, возможна субклиническая форма.

Симптомы амиотрофии Кеннеди

Манифестация заболевания, как правило, происходит в период от 40 до 50 лет. Характерно начало с медленно прогрессирующей слабости в проксимальных отделах конечностей: в плечах и бедрах. Парезы сопровождаются фасцикулярными подергиваниями, мышечной гипотонией, атрофией мышечной ткани, угасанием сухожильных рефлексов; постепенно распространяются несколько дистальнее. Чувствительная сфера остается интактной. Патологические пирамидные знаки отсутствуют.

Спустя 10-20 лет от дебюта возникают периоральные фасцикуляции, бульбарные проявления (дисфагия , дисфония, дизартрия), фасцикуляции и атрофические изменения языка. Могут сформироваться контрактуры суставов . Фасцикуляции периоральной мускулатуры выступают маркером бульбоспинальной амиотрофии. Они представляют собой быстрые непроизвольные сокращения расположенных вокруг рта мышц, приводящие к подергиванию уголков рта или вытягиванию губ трубочкой.

Зачастую амиотрофия Кеннеди сопровождается эндокринной патологией. У больных мужчин наблюдается гинекомастия , снижение либидо , импотенция , атрофия тестикул. Примерно у трети диагностируется мужское бесплодие связанное с азооспермией . В 30% случаев отмечается сахарный диабет . Симптомы гипогонадизма и признаки феминизации проявляются на фоне нормальных показателей тестостерона крови и, скорее всего, обусловлены дефектом андрогенных рецепторов, заключающемся в их нечувствительности к мужским гормонам.

Диагностика амиотрофии Кеннеди

Лечение и прогноз амиотрофии Кеннеди

Проводится симптоматическое лечение, в основном направленное на поддержание метаболизма нервных и мышечных тканей. Как правило, пациентам назначают ноотропы (гамма-аминомасляная кислота, пирацетам), витамины группы В, L-карнитин, препарат из головного мозга свиней, антихолинэстеразные средства (амбенония хлорид, галантамин). С этой же целью показаны массаж и лечебная физкультура , увеличивающие кровоснабжение, а значит и метаболизм, пораженных мышечных групп. Кроме того, массаж и ЛФК способствуют предотвращению формирования контрактур суставов. Некоторые исследователи отмечают положительный эффект от длительного курсового приема препаратов тестостерона. Однако большое количество негативных эффектов тестостерона ограничивает его широкое использование.

Прогноз амиотрофии Кеннеди относительно благоприятный. Благодаря медленному течению пациенты сохраняют способность к передвижению и самообслуживанию. Продолжительность жизни не меньше, чем в целом в популяции. Однако по причине гормональных расстройств имеется повышенная вероятность развития злокачественных новообразований, в частности -