Вич и спид – жизнь и диагноз. Описание активных компонентов препарата «Стокрин »

капс. 200 мг: 30, 42 или 90 шт. Рег. №: П №011176

Клинико-фармакологическая группа:

Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ

Форма выпуска, состав и упаковка

* - непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ; в РФ принято написание международного наименования - ифавиренц.

90 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.
30 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.
6 шт. - упаковки ячейковые контурные (7) - пачки картонные.

Описание активных компонентов препарата «Стокрин »

Фармакологическое действие

Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1).

Показания

— комбинированная противовирусная терапия взрослых, подростков и детей, инфицированных ВИЧ-1.

Режим дозирования

Стокрин следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (ингибиторами протеаз и/или нуклеозидами – ингибиторами обратной транскриптазы /НИОТ/).

Кратность приема 1 раз/сут. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы в течение первых 2-4 недель лечения, а также больным, которые продолжают испытывать эти симптомы, рекомендуется принимать препарат перед сном.

Побочное действие

В контролируемых клинических испытаниях в подгруппе из 413 больных, получавших ежедневно по 600 мг Стокрина в сочетании с ингибиторами протеаз и/или НИОТ, наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями, связанными с лечением, по меньшей мере средней тяжести были: сыпь (13.1%), тошнота (10.4%), головокружение (9.2%), диарея (6.8%), головная боль (6.3%), бессонница (6.1%), утомляемость (5.6%), снижение концентрации внимания (5.3%). В контрольной группе тошнота наблюдалась чаще, а диарея - примерно с равной частотой.

В клинических испытаниях на 57 больных детях тип и частота побочных реакций были в целом аналогичными таковым у взрослых больных, за исключением того, что у детей чаще наблюдалось появление новой сыпи (35%).

Стокрин изучался более чем на 2000 больных и обычно в ходе клинических испытаний хорошо переносился. Отмечались следующие побочные эффекты:

Дерматологические реакции: легкие или умеренные макуло-папулезные кожные высыпания (появлялись в течение первых двух недель и у большинства больных проходили в течение месяца без прекращения лечения). В клинических испытаниях сыпь отмечена у 28% больных, получавших препарат по 600 мг/сут, по сравнению с 18% среди больных, получавших препараты в контрольной группе. Кожная сыпь была сочтена вызванной лечением у 18% больных, получавших Стокрин. Тяжелая сыпь, сопровождавшаяся волдырями, мокнущим шелушением и язвами, развилась у 0.7% больных, получавших Стокрин. У 1.7% в связи с этим лечение пришлось отменить. Среди более чем 2000 больных, получавших Стокрин, частота мультиформной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона составляла 0.14%.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: у больных, получавших Стокрин по 600 мг/сут, в ходе клинических испытаний отмечались: головокружение (9.2%), головная боль (6.3%), бессонница (6.1%), утомляемость (5.6%), снижение концентрации внимания (5.3%), нарушения сна. В контролируемых клинических испытаниях, в которых Стокрин в дозе 600 мг назначался вместе с другими антиретровирусными препаратами, неврологические симптомы средней и сильной интенсивности отмечались у 22% больных (по сравнению с 10.1% среди больных, получавших контрольную схему лечения). Эти симптомы были тяжелыми у 2.9% больных, получавших Стокрин по 600 мг/сут, и у 1.3% больных, получавших контрольное лечение. В клинических испытаниях у 2.7% больных, получавших по 600 мг Стокрина, в связи с неврологическими симптомами лечение было отменено. Эти симптомы возникали в течение 1-2-го дня лечения и, как правило, проходили через 2-4 недели. В исследовании на неинфицированных добровольцах репрезентативный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 ч после приема дозы и длился в среднем 3 ч.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота (10.4%), диарея (6.8%).

Со стороны лабораторных показателей: в таблице обобщены клинически важные отклонения результатов лабораторных анализов, которые наблюдались в ходе трех контролируемых клинических испытаний.

Лабораторные анализы	Объединенные данные клинических испытаний DMP 266-005; 266-006; 266-020
Лабораторные анализы	Стокрин (n=393)	Контроль (n=250)
Общий анализ крови
Снижение количества нейтрофилов (<750/мкл)	3%	4%
Биохимия крови
Повышение общего билирубина (>2.5 х ВГН*)	1%	8%
Повышение АСТ (>5 х ВГН)	2%	3%
Повышение АЛТ (>5 х ВГН)	3%	2%
Повышение ГГТ (>5 х ВГН)	4%	2%
Повышение амилазы (>2 х ВГН)	2%	2%
Повышение уровня глюкозы (>250 мг/дл)	1%	2%

*ВГН - Верхняя граница нормы.

Противопоказания

— клинически значимая повышенная чувствительность к препарату;

— одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом или тризоламом (поскольку конкурирование ифавиренца за CYP3A4 может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений - сердечных аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания).

Беременность и лактация

Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Стокрин следует применять при беременности только в том случае, если его предполагаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период применения препарата. Поскольку возможное взаимодействие ифавиренца с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежные методы барьерной контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено, что ифавиренц вызывает тератогенный и эмбриотоксический эффект. Исследования на крысах показали, что ифавиренц экскретируется с молоком. Выделяется ли Стокрин с молоком у человека, неизвестно.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение для детей

Детям и подросткам (от 3 до 17 лет) дозы препарата устанавливают в зависимости от возраста и массы тела.

Стокрин следует назначать только детям, которые способны легко глотать капсулы. У детей в возрасте до 3 лет и массой тела менее 13 кг применение Стокрина не изучалось.

Особые указания

Стокрин нельзя применять в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ или добавлять в качестве единственного препарата к безуспешному лечению; препарат всегда назначают в комбинации с одним или несколькими новыми антиретровирусными препаратами, которых данный больной ранее не получал. При выборе новых антиретровирусных препаратов для применения их в сочетании со Стокрином следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.

При отмене лечения Стокрином следует также рассмотреть возможность отмены лечения другими антиретровирусными препаратами, чтобы избежать появления резистентных вирусов.

Если какой-либо антиретровирусный препарат в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, следует серьезно рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных лекарств. После исчезновения симптомов непереносимости начинать вновь прием этих антиретровирусных препаратов следует одновременно. Периодическая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов не рекомендуются в связи с увеличением вероятности мутантных вирусов, устойчивых к этим препаратам.

В связи с интенсивным метаболизмом ифавиренца, опосредованным цитохромом Р 450 , и ограниченным клиническим опытом его применения у больных с хроническими заболеваниями печени следует соблюдать осторожность при назначении Стокрина больным с выраженными нарушениями функции печени.

У больных с выраженными нарушениями функции почек фармакокинетика ифавиренца не изучалась. Однако с мочой в неизмененном виде выводится менее 1% дозы ифавиренца, и поэтому роль снижения функции почек в удалении ифавиренца из организма должна быть минимальной.

Число пожилых больных, изучавшихся в ходе клинических исследований, недостаточно, чтобы установить, отличается ли их реакция от реакции более молодых больных.

В клинических испытаниях Стокрина сообщалось о случаях легкой или умеренной сыпи, которая обычно проходила при непрерывном лечении. Соответствующие антигистаминные препараты и/или ГКС могут улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, Стокрин нужно отменить.

Рекомендуется постоянно контролировать активность печеночных трансаминаз у больных с гепатитом В или С или подозрением на эти инфекции в анамнезе и у больных, получающих другие препараты, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. В случае острого стойкого повышения активности трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, следует сопоставить преимущества продолжения лечения Стокрином с неизвестным риском значительного гепатотоксического действия.

У больных, получающих Стокрин, следует вести постоянное наблюдение за уровнем холестерина.

Ифавиренц не связывается с каннабиноидными рецепторами. У неинфицированных добровольцев, получивших Стокрин, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды. Ложноположительные результаты тестирования наблюдались только при использовании анализа CEDIA DAU Multi-Level THC, который применялся для скрининга, но не при использовании других анализов на каннабиноиды, включая тесты, которые применяются для подтверждения положительных результатов.

Опыт применения Стокрина у больных, которым отменили другие антиретровирусные препараты класса НИОТ, ограничен. Лечение Стокрином получали 19 больных, у которых в связи с сыпью был отменен невирапин. У 9 из этих больных, получавших Стокрин, появилась легкая или умеренная сыпь, а у 2 в связи с сыпью лечение было отменено.

Использование в педиатрии

У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг действие Стокрина не изучалось.

Сообщалось о появлении сыпи у 20 из 57 детей (35%), получавших Стокрин, причем у 2 больных (4%) она была тяжелой. У детей перед началом лечения Стокрином можно рассмотреть возможность профилактики соответствующими антигистаминными препаратами.

Передозировка

Сообщалось об усилении неврологических симптомов у больных, случайно принявших по 600 мг 2 раза/сут. У одного больного возникли непроизвольные мышечные сокращения.

Лечение: общие мероприятия, включая мониторирование показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием больного. Для ускорения удаления неабсорбированного препарата можно применить активированный уголь. Специфического антидота нет. Поскольку ифавиренц активно связывается с белками, мало вероятно, что диализ может удалить из крови существенное количество препарата.

Лекарственное взаимодействие

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре от 15° до 30°С.

Лекарственное взаимодействие

Ифавиренц является индуктором CYP3А4. При одновременном применении со Стокрином других соединений, являющихся субстратами CYP3А4, может снизиться их концентрация в плазме.

При введении индинавира (по 800 мг каждые 8 ч) вместе со Стокрином AUC и C max индинавира снижаются примерно на 31% и 16% соответственно (в результате индукции фермента CYP3А4). Поэтому при одновременном применении Стокрина и индинавира дозу индинавира следует увеличить с 800 мг до 1 г каждые 8 ч. Индинавир в дозе 1.2 г каждые 12 ч применялся одновременно со Стокрином лишь у ограниченного числа больных. При приеме вместе с индинавиром коррекции дозы Стокрина не требуется.

При изучении одновременного введения Стокрина (600 мг 1 раз/сут перед сном) и ритонавира (500 мг каждые 12 ч) неинфицированным добровольцам эта комбинация плохо переносилась и приводила к увеличению частоты клинических нежелательных явлений (в т.ч. головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений лабораторных показателей (повышение активности печеночных трансаминаз). При применении Стокрина вместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.

При приеме саквинавира (1.2 г 3 раза/сут в форме мягкого желе) вместе со Стокрином AUC и C max саквинавира снижались на 62% и 45-50% соответственно. Применение Стокрина в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется.

Одновременное применение Стокрина (400 мг 1 раз/сут) с кларитромицином (500 мг каждые 12 ч) в течение 7 дней приводило к значительному действию ифавиренца на фармакокинетику кларитромицина. При приеме вместе со Стокрином AUC и C max кларитромицина уменьшились на 39% и 26% соответственно, тогда как AUC и C max гидроксиметаболита кларитромицина увеличились на 35% и 49% соответственно. Клиническая значимость этих изменений уровня кларитромицина в плазме неизвестна. Среди неинфицированных добровольцев у 46% при приеме Стокрина и кларитромицина появилась сыпь. При применении Стокрина вместе с кларитромицином коррекции дозы Стокрина не требуется. Следует рассмотреть альтернативу применению кларитромицина.

При одновременном применении Стокрина и гормональных контрацептивов для приема внутрь изучалось только влияние на фармакокинетику этинилэстрадиола. После разовой дозы этинилэстрадиола AUC под действием ифавиренца увеличилась (на 37%). Достоверных изменений C max не отмечено. Клиническое значение этих эффектов неизвестно. Влияния разовой дозы этинилэстрадиола на C max или AUC ифавиренца не наблюдалось.

Информация действительна на 2011 год и предоставляется только в справочных целях. Пожалуйста, обращайтесь к врачу для выбора схемы лечения и обязательно предварительно ознакомьтесь с инструкцией к препарату.

Латинское название: STOCRIN

Владелец регистрационного удостоверения: MERCK SHARP & DOHME B.V.

Инструкция по применению препарата СТОКРИН (STOCRIN)

СТОКРИН - форма выпуска, состав и упаковка

* -

90 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.
6 шт. - упаковки ячейковые контурные (7) - пачки картонные.
30 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.

90 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.
30 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.

30 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.
90 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.
60 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.

	1 таб.
эфавиренз	600 мг

Натрия кроскармеллоза 48 мг, целлюлоза микрокристаллическая 240 мг, натрия лаурилсульфат 12 мг, гипролоза 38.4 мг, лактозы моногидрат 249.6 мг, магния стеарат 12 мг.

Состав оболочки: опадрай желтый (гипромеллоза 6сР, титана диоксид, железа оксид желтый, макрогол (PEG400)) 24 мг, воск карнаубский 0.12 мг.

30 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.
60 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.
90 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, капсуловидной формы, с гравировкой "225" на одной стороне.

Фармакологическое действие

Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1).

Фармакокинетика

Данные о фармакокинетике препарата Стокрин не предоставлены.

Дозировки препарата СТОКРИН

Кратность приема 1 раз/сут. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Лекарственное взаимодействие

Применение СТОКРИН при беременности

Применение в детском возрасте

Детям и подросткам (от 3 до 17 лет) дозы препарата устанавливают в зависимости от возраста и массы тела.

СТОКРИН - побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: тошнота (10.4%), диарея (6.8%).

Лабораторные анализы	Объединенные данные клинических испытаний DMP 266-005; 266-006; 266-020
Лабораторные анализы	Стокрин (n=393)	Контроль (n=250)
Общий анализ крови
Снижение количества нейтрофилов (<750/мкл)	3%	4%
Биохимия крови
Повышение общего билирубина (>2.5 х ВГН*)	1%	8%
Повышение АСТ (>5 х ВГН)	2%	3%
Повышение АЛТ (>5 х ВГН)	3%	2%
Повышение ГГТ (>5 х ВГН)	4%	2%
Повышение амилазы (>2 х ВГН)	2%	2%
Повышение уровня глюкозы (>250 мг/дл)	1%	2%

*ВГН - Верхняя граница нормы.

Условия и сроки хранения препарата СТОКРИН

Препарат следует хранить при температуре от 15° до 30°С.

У больных, получающих Стокрин, следует вести постоянное наблюдение за уровнем холестерина.

Владелец регистрационного удостоверения:
MERCK SHARP & DOHME B.V.

Код ATX для СТОКРИН

J05AG03 (Efavirenz)

Аналоги препарата по кодам АТХ:

Перед использованием препарата СТОКРИН вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Клинико-фармакологическая группа

10.002 (Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, капсуловидной формы, с гравировкой «225» на одной стороне.

1 таб.
эфавиренз	600 мг

Вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза 48 мг, целлюлоза микрокристаллическая 240 мг, натрия лаурилсульфат 12 мг, гипролоза 38.4 мг, лактозы моногидрат 249.6 мг, магния стеарат 12 мг.

Состав оболочки: опадрай желтый (гипромеллоза 6сР, титана диоксид, железа оксид желтый, макрогол (PEG400)) 24 мг, воск карнаубский 0.12 мг.

30 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.60 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.90 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека.

Чувствительность ВИЧ in vitro

Клиническая значимость чувствительности ВИЧ-1 к эфавирензу in vitro не установлена. Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95 % ингибирования (IC90-95) адаптированных к лабораторным условиям штаммов дикого типа и клинических изолятов находится в пределах от 1.7 до ≤25 нМ.

Эфавиренз демонстрировал синергическую активность в культуре клеток в комбинации с аналогами нуклеозидов - ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), зидовудином, диданозином и ингибитором протеазы индинавиром.

Устойчивость

Противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскриптазе в позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению самой высокой устойчивости к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, 17-22-кратная резистентность) и лизина на аспарагин в позиции 103 (K103N, 18-33-кратная резистентность). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе.

K103N является наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых отмечалось существенное возрастание количества вирусных частиц после отмены лечения в клинических исследованиях эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комбинации зидовудина с ламивудином. Также наблюдались замены в обратной транскриптазе в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225, но реже и часто только в комбинации с K103N. Тип аминокислотных замен в обратной транскриптазе, связанных с устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.

Перекрестная резистентность

Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренза, и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех исследованных делавирдин-устойчивых клинических изолята обладали перекрестной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не обладал перекрестной резистентностью к эфавирензу.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна, (увеличение количества вирусных частиц) были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом, три изолята остались чувствительными к эфавирензу на клеточных культурах, а также обладали чувствительностью к невирапину и делавирдину.

Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие наличия различных ферментов-мишеней. Наличие перекрестной резистентности между эфавирензом и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы также маловероятно вследствие различных участков связывания с мишенью и различных механизмов действия.

Фармакокинетика

Всасывание

У здоровых добровольцев пиковая концентрация эфавиренза в плазме крови на уровне 1.6-9.1 мкМ достигалась через 5 ч после однократного перорального приема препарата в дозах от 100 мг до 1600 мг. Дозозависимое увеличение Cmax и AUC отмечалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг; при этом пропорциональная зависимость степени увеличения данных показателей от дозы не достигалась, из чего можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения пиковых концентраций в плазме (3-5 ч) не изменялось после многократного приема препарата, и равновесная концентрация в плазме достигалась через 6-7 дней.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стабильного состояния средние показатели (Cmax), минимальной концентрации (Cmin) и AUC имеют линейную зависимость от суточной дозы. У 35 пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз/сут, Сmах при достижении равновесной концентрации составляла 12.9±3.7 мкМ, Cmin- 5.6±3.2 мкМ, AUC -184±73 мкМ/ч.

Эфавиренз может приниматься независимо от приема пищи. Прием эфавиренза вместе с пищей может усилить его действие и привести к увеличению частоты побочных реакций. Биодоступность однократной дозы эфавиренза 600 мг у здоровых добровольцев увеличивалась при приеме таблеток вместе с пищей с нормальным или высоким содержанием жиров, на 22% и 17% соответственно, по сравнению с приемом той же дозы препарата натощак. Эфавиренз рекомендуется принимать перед сном на пустой желудок.

Распределение

Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99.5-99.75 %), прежде всего с альбумином. У ВИЧ-инфицированных пациентов (N=9), которые получали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг 1 раз/сут в течение, по меньшей мере, одного месяца, концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляла от 0.26 до 1.19% (в среднем 0.69%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.

Метаболизм

Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных производных, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронидов. В основном данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза. Исследования in vitro показали, что эфавиренз в концентрациях, соответствующих таковым в плазме, ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP206 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих таковые в клинической практике. Было показано, что эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. При многократном приеме 200-400 мг/сут в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции препарата, чем предполагалось (на 22-42% ниже) и более короткий окончательный T1/2 - 40-55 ч (T1/2 однократной дозы составляет 52-76 ч). Степень индукции изофермента CYP3A4 сходна при введении доз эфавиренза 400 мг и 600 мг. Фармакокинетические интерактивные исследования показали, что ежедневный прием 400 мг или 600 мг эфавиренза в комбинации с индинавиром не является причиной дальнейшего снижения AUC Индинавира в сравнениями со случаями, когда назначалась доза эфавиренза 200 мг.

Выведение

Эфавиренз имеет относительно большой T1/2, который составляет от 52 до 76 ч после приема однократной дозы и 40-55 ч после длительного применения. В моче обнаруживается приблизительно 14-34% меченной изотопом дозы эфавиренза, менее 1% дозы эфавиренза выделяется почками в неизменном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические исследования по эфавирензу у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности, фармакокинетические параметры эфавиренза сходные.

Каких-либо фармакокинетических различий у пациентов 65 лет и старше и молодых пациентов не выявлено, хотя клинические исследования эфавиренза не включали достаточного количества пациентов 65 лет и старше.

Применение эфавиренза у детей в возрасте до 3 лет и пациентов с весом менее 13 кг не изучалось.

Фармакокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими. 49 детей, получавших дозу эфавиренза, эквивалентную 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), Сmах составила 14.2 мкМ, Cmin- 5.6 мкМ и AUC 218 мкМ/ч.

СТОКРИН: ДОЗИРОВКА

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дети: препарат Стокрин не изучался у педиатрических пациентов возрастом младше 3 лет и массой тела менее 13 кг.

Взрослые: по 600 мг 1 раз/сут в составе комбинированной терапии с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).

Для того чтобы улучшить переносимость препарата в отношении побочных эффектов со стороны нервной системы, в течение первых двух, трех недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы.

Сопутствующая антиретровирусная терапия: препарат Стокрин должен применяться в составе комбинированной терапии с другими .

Подростки и дети (17 лет и младше) с массой тела более 40 кг: по 600 мг 1 раз/сут в составе комбинированной терапии с ингибитором протеазы и/или НИОТ.

Препарат Стокрин в таблетках может назначаться только тем детям, которые могут глотать таблетки. Применение препарата Стокрин не изучалось в достаточной мере у детей в возрасте менее 3 лет или массой тела меньше 13 кг. Детям в возрасте от 3 лет и старше с массой тела от 13 до 40 кг рекомендуется назначать препарат Стокрин в дозировке 200 мг.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизменном виде почками выделяется менее 1% дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Передозировка

У некоторых пациентов, случайно принявших эфавиренз в дозе 600 мг 2 раза/сут, отмечалось усиление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

В случае передозировки эфавиренза лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки эфавиренза не существует. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что с помощью диализа возможно значительное удаление препарата из крови.

Лекарственное взаимодействие

Эфавиренз является индуктором изофермента CYP3A4. При одновременном применении эфавиренза с другими соединениями, которые являются субстратами для изофермента CYP3A4, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови.

Эфавиренз не должен применяться одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом и алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), поскольку ингибирование их метаболизма эфавирензом может вызвать серьезные, угрожающие жизни последствия.

Сопутствующие антиретровирусные средства

Ингибиторы протеазы:

Ампренавир: несмотря на то, что эфавиренз продемонстрировал снижение Cmax, Cmin, и AUC ампренавира приблизительно на 40% у взрослых, когда ампренавир назначался в комбинации с , эффект эфавиренза компенсировался фармакокинетическим бустерным эффектом ритонавира. Таким образом, если эфавиренз назначается в комбинации с ампренавиром (600 мг 2 раза/сут) и ритонавиром (100 или 200 мг/сут) специального подбора дозы не требуется.

Кроме того, когда эфавиренз назначается в комбинации с ампренавиром и нелфинавиром, нет необходимости снижать дозу для других медицинских продуктов. Лечение эфавирензом в комбинации с ампренавиром и саквинавиром не рекомендуется, поскольку данная комбинация вызывает взаимное ослабление действия.

Индинавир: при приеме индинавира (800 мг каждые 8 ч) с эфавирензом (200 мг/сут) AUC Сmах индинавира снизились приблизительно на 31% и 40% соответственно. При приеме высоких доз индинавира (1000 мг каждые 8 ч) в комбинации с эфавирензом в дозе 600 мг 1 раз/сут у здоровых добровольцев, площадь AUC и Сmах индинавира снизились приблизительно на 33-46% и 39-57% соответственно в сравнении с данными показателями при приеме только индинавира в стандартной дозе (800 мг каждые 8 часов). Сходные изменения наблюдались в значениях AUC и Сmах у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших индинавир в дозе 1000 мг каждые 8 ч в комбинации с эфавирензом в дозе 600 мг 1 раз/сут в сравнении с данными показателями при приеме только индинавира в дозе 800 мг каждые 8 ч. Поскольку клиническая значимость снижения концентраций индинавира не определена, величина наблюдаемых фармакокинетических взаимодействий должна учитываться при выборе режима терапии, содержащей оба препарата: эфавиренз и индинавир.

При назначении эфавиренза 600 мг 1 раз/сут с индинавиром/ритонавиром 800/100 мг дважды в день здоровым добровольцам (n=14), AUC и Cmax и Сmin снижались примерно на 25%, 50% и 17% соответственно в сравнении с терапией, когда индинавир/ритонавир 800/100 мг дважды в день назначались без эфавиренза. Геометрическое значение Cmin для индинавира (0.33 мг/л) при приеме ретонавира с эфавирензом был выше чем базовое значение Сmin (0.15 мг/л), когда принимался 1 индинавир в дозе 800 мг каждые 8 ч. Фармакокинетические показатели эфавиренза, принимаемого в комбинации с индинавиром/ритонавиром, сравнимы с показателями, которые дает терапия одним эфавирензом (600 мг 1 раз/сут).

При назначении эфавиренза 600 мг 1 раз/сут в комбинации с индинавир/ритонавир 800 /100 мг дважды в день ВИЧ-инфицированным пациентам (n=6), фармакокинетические показатели индинавира и эфавиренза в основном были сравнимы с этими данными у здоровых добровольцев.

Не требуется подбора специальной дозы при назначении эфавиренза с индинавиром или индинавиром/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир: при назначении в комбинации с эфавирензом в дозе 533/133 мг 2 раза/сут концентрация в плазме лопинавира была схожей с концентрацией лопинавира, когда данная комбинация принималась в дозе 400/100 мг 2 раза/сут без эфавиренза. Увеличение доз лопинавира/ритонавира на 33% при назначении данной комбинации с эфавирензом должно приниматься во внимание (4 таб./6.5 мл 2 раза/сут вместо 3 таб./5 мл2 раза/сут), поскольку снижение доз может быть нежелательным для пациентов.

Нелфинавир: при использовании в комбинации с эфавирензом у неинфицированных добровольцев AUC и Сmах нелфинавира увеличились на 20% и 21%, соответственно. В целом такая комбинация переносилась хорошо. При назначении эфавиренза в комбинации с нелфинавиром коррекции дозы не требуется.

Ритонавир: при одновременном применении эфавиренза и ритонавира 500 мг или 600 мг 2 раза/сут отмечалась плохая переносимость данной комбинации и более высокая частота возникновения клинических нежелательных явлений (головокружение, тошнота, парестезии и повышение активности печеночных ферментов). Данных по переносимости эфавиренза, назначаемого в комбинации с низкими дозами ритонавира, нет.

Саквинавир: при использовании саквинавира (в дозе 1200 мг 3 раза/сут в мягких желатиновых капсулах) в комбинации с эфавирензом, AUC и Cmax саквинавира уменьшились на 62% и 50%, соответственно. Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы не рекомендуется.

Саквинавир/ритонавир: данные о возможном взаимодействии эфавиренза и комбинации саквинавир + ритонавир отсутствуют.

НИОТ: исследования по оценке взаимодействия между эфавирензом и комбинацией зидовудин+ламивудин проводились у ВИЧ-инфицированных пациентов. Каких-либо клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Специальные исследования по оценке взаимодействий между эфавирензом и другими НИОТ не проводились. Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия не ожидаются, поскольку метаболизм НИОТ отличается от метаболизма эфавиренза, и поэтому вероятность конкуренции за одни и те же метаболические ферменты и пути выведения мала.

ННИОТ: исследования по оценке применения эфавиренза в комбинации с другими ННИОТ не проводились, поэтому данные о возможных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействиях отсутствуют.

Противомикробные средства:

Рифампицины: у здоровых добровольцев рифампицин уменьшил AUC эфавиренза на 26% и Сmах на 20%. При назначении одновременно с рифампицином доза эфавиренза должна быть увеличена до 800 мг/сут. При назначении одновременно с эфавирензом коррекции дозы рифампицина не требуется. В исследовании с участием здоровых добровольцев эфавиренз вызвал уменьшение AUC и Cmax рифабутина на 32% и 38%, соответственно. Рифабутин какого-либо существенного влияния на фармакокинетику эфавиренза не оказывал. На основании этих данных можно сделать вывод о том, что суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50% при одновременном применении с эфавирензом, и что доза рифабутина может быть удвоена для терапевтических схем, в которых рифабутин принимается 2 или 3 раза в неделю в комбинации с эфавирензом.

Макролидные антибиотики:

Азитромицин: одновременное назначение однократных доз азитромицина и многократных доз эфавиренза у здоровых добровольцев не привело к какому-либо клинически значимому фармакокинетическому взаимодействию. При назначении азитромицина в комбинации с эфавирензом коррекции доз не требуется.

Кларитромицин: одновременное применение 400 мг эфавиренза 1 раз/сут и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч в течение семи дней выявило значительное влияние эфавиренза на фармакокинетику кларитромицина. При одновременном применении с эфавирензом AUC и Cmax кларитромицина уменьшились на 39% и 26%, соответственно, в то время как AUC и Cmax активного гидроксилированного метаболита кларитромицина увеличились на 34% и 49%, соответственно. Клиническая значимость данных изменений концентраций кларитромицина в плазме крови не установлена. При приеме эфавиренза в комбинации с кларитромицином у 46% неинфицированных добровольцев появилась сыпь. При одновременном назначении кларитромицина коррекции доз эфавиренза не требуется. Возможно применение препаратов, альтернативных кларитромицину.

Применение других макролидных антибиотиков, включая эритромицин, в комбинации с эфавирензом не исследовалось.

Противогрибковые средства:

Вориконазол: комбинированное лечение эфавирензом в дозе 400 мг/сут с в дозе 200 мг каждые 12 ч у здоровых добровольцев выявило 2 вида взаимодействия. Устойчивые обычно значения AUC и Cmax вариконазола снизились в исследовании в среднем на 77% и 61% соответственно, в то время как устойчивые значения AUC и Cmax эфавиренза увеличились в среднем на 44% и 38% соответственно. Назначение вориконазала и эфавиренза вместе противопоказано.

При одновременном назначении флуконазола и эфавиренза здоровым добровольцам, какого-либо клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. Возможные взаимодействия между эфавирензом и другими противогрибковыми средствами из группы имидазола или триазола, например, итраконазолом и кетоконазолом, не исследовались.

Другие виды взаимодействия

Антациды/фамотидин: антациды, содержащие гидроксид алюминия или магния и фамотидин не влияют на всасывание эфавиренза у здоровых добровольцев. На основании этих данных можно предположить, что изменение желудочного рН в связи с приемом других лекарственных препаратов, скорее всего, не влияет на всасывание эфавиренза.

Пероральные противозачаточные средства: единственным исследованным в комбинации с эфавирензом компонентом пероральных противозачаточных средств является этинилэстрадиол.AUC после приема однократной дозы этинилэстрадиола увеличилась на 37% под влиянием эфавиренза. Каких-либо существенных изменений Cmax этинилэстрадиола не отмечалось. Клиническая значимость этих эффектов не изучена. Какой-либо зависимости Cmax или AUC эфавиренза от приема однократной дозы этинилэстрадиола не наблюдалось. Возможное взаимодействие между эфавирензом и пероральными противозачаточными средствами изучено недостаточно, поэтому в дополнение к пероральным противозачаточным средствам пациенты должны использовать другие надежные барьерные методы контрацепции.

Противосудорожные средства: данные о возможном взаимодействии между эфавирензом и фенитоином, фенобарбиталом и другими противосудорожными средствами отсутствуют. При одновременном назначении фенитоина и фенобарбитала с эфавирензом возможно снижение или повышение концентраций данных препаратов в плазме крови, поэтому следует проводить периодический мониторинг концентраций в плазме.

Метадон: при исследовании ВИЧ-инфицированных пациентов, которые употребляли внутривенные наркотические средства, одновременное назначение эфавиренза и метадона привело к снижению концентраций метадона в плазме крови и появлению симптомов отмены опиатов. Чтобы облегчить симптомы отмены, доза метадона была увеличена в среднем на 22%. Пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов отмены, и в случае необходимости им может быть увеличена доза метадона для облегчения возникших симптомов.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): пациенты, принимающие эфавиренз, не должны принимать препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный, поскольку ожидается, что это может привести к уменьшению концентрации эфавиренза в плазме. Данный эффект обусловлен индукцией изофермента CYP23A4 и может привести к потере терапевтической эффективности и развитию резистентности.

Антидепрессанты: при одновременном применении пароксетина и эфавиренза каких-либо клинически значимых изменений фармакокинетических параметров не отмечалось.

При использовании пароксетина в комбинации с эфавирензом коррекции доз этих препаратов не требуется. Сертралин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику эфавиренза. Эфавиренз, в свою очередь, уменьшает Cmax, С24 и AUC сертралина на 28.6-46.3%. Дозу сертралина следует увеличить при назначении в комбинации с эфавирензом для компенсирования индукции метаболизма сертралина под влиянием эфавиренза. Увеличение дозы сертралина должно проводиться под контролем клинического ответа.

Цетиризин: блокатор гистаминовых H1-рецепторов, цетиризин, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры эфавиренза. Эфавиренз снижает Cmax цетиризина на 24%, но не изменяет AUC цетирзина. При одновременном назначении эфавиренза и цетиризина коррекции доз данных препаратов не требуется.

Лоразепам: эфавиренз увеличивает Сmах и AUC лоразепама на 16.3% и 7.3%, соответственно. Маловероятно, что данные изменения имеют клиническое значение. При одновременном назначении эфавиренза и лоразепама коррекции доз данных препаратов не требуется.

Беременность и лактация

Адекватных и хорошо контролируемых исследований эфавиренза у беременных женщин не проводилось. Эфавиренз не следует использовать при беременности, за исключением случаев, когда его применение необходимо (потенциальная польза для матери превышает риск для плода и нет других соответствующих лечебных альтернатив). Женщинам, принимающим эфавиренз, следует предупреждать беременность. В дополнение к пероральным или другим гормональным противозачаточным средствам следует применять методы барьерной контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли эфавиренз с грудным молоком человека. Поскольку данные исследования на животных свидетельствуют о том, что препарат может проникать в грудное молоко, женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не рекомендуется. При любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.

СТОКРИН: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

В целом эфавиренз хорошо переносился в клинических исследованиях. Более 9000 пациентов было включено в исследование эфавиренза. В подгруппе включавшей 1008 взрослых пациентов, получавших 600 мг эфавиренза/сут в комбинации и ингибиторами протеазы и/или НИОТ в рамках контролируемых клинических исследований, наиболее частыми (по меньшей мере, у 5% пациентов) связанными с препаратом нежелательными явлениями как минимум средней тяжести, являлись: сыпь (11.6%), головокружение (8.5%), головная боль (5.7%) и повышенная утомляемость (5.5%). В контрольных группах с высокой частотой наблюдались тошнота. Наиболее заметными нежелательными явлениями, связанными с приемом эфавиренза, являлись сыпь и симптомы со стороны нервной системы.

В клинических исследованиях были выявлены другие, менее распространенные, но характерные для всех исследований и связанные с проводимой терапией побочные эффекты: аллергические реакции, нарушение координации движений, атаксия, спутанность сознания, ступор, вертиго, рвота, диарея, гепатит, нарушение концентрации, бессонница, тревога, патология сновидений, сонливость, депрессия, возбуждение, нарушение памяти, бредовые состояния, эмоциональная нестабильность, эйфория, галлюцинации и психозы.

Сыпь: в клинических исследованиях у 26% пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг, наблюдались высыпания на коже, по сравнению с 17% пациентов в контрольных группах лечения. У 18% пациентов кожная сыпь была связана с приемом эфавиренза. Выраженная сыпь наблюдалась менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиренз, а 1.7% пациентов прекратили прием препарата из-за появления сыпи. Полиморфная эритема или синдром Стивина-Джонсона встречались в 0.14% случаев.

Обычно наблюдаются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, которые возникают в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов сыпь исчезает при продолжении приема эфавиренза в течение месяца. Эфавиренз может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления сыпи. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется также принимать соответствующие антигистаминные и/или кортикостероидные препараты.

Имеется ограниченный опыт применения эфавиренза у пациентов, которые прекратили принимать другие антиретровирусные средства из группы ННИОТ. 19 пациентов, которые прекратили принимать невирапин из-за появления сыпи, получали эфавиренз. У 9 из этих пациентов наблюдалась слабо или умеренно выраженная сыпь во время терапии эфавирензом, и у 2 пациентов сыпь явилась поводом для прекращения приема препарата.

Симптомы со стороны психики: у некоторых пациентов, получавших эфавиренз, отмечались серьезные нежелательные явления со стороны психики. В контролируемых клинических исследованиях 1008 пациентов получали терапию, включавшую эфавиренз в среднем в течение 1.6 года и 635 пациентов получали контрольную терапию в среднем в течение 1.3 года. Ниже представлены некоторые серьезные нежелательные явления со стороны психики и частота их возникновения.

Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0.3% для маниакальных реакций до 2.0% для тяжелой депрессии и суицидальных идей. Также имеются постмаркетинговые данные о случаях смерти в результате суицида, бредовых расстройств и психозоподобном поведении, хотя причина данных эффектов с приемом эфавиренза не установлена.

Симптомы со стороны нервной системы: у пациентов, получающих эфавиренз в дозе 600 мг в рамках контролируемых клинических исследований, часто наблюдались следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации внимания и патология сновидений, а также встречались и другие нежелательные явления. В контролируемых клинических исследованиях, в которых эфавиренз в дозе 600 мг/сут назначался в комбинации с другими антиретровирусными препаратами симптомы со стороны нервной системы различной выраженности наблюдались у 19.4% пациентов по сравнению с 9.0% пациентов, получавших контрольную терапию. Тяжелые симптомы наблюдались у 2.0% пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг/сутки и у 1.3% пациентов, получавших контрольную терапию. В клинических исследованиях 2.1% пациентов, получавших 600 мг эфавиренза, прекратили терапию вследствие симптомов со стороны нервной системы.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. В клиническом исследовании ежемесячная частота возникновения как минимум умеренно выраженных симптомов со стороны нервной системы, между 4 и 48 неделями находилась в диапазоне от 5% до 9% для пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, и от 3% до 5% для пациентов, получавших контрольную терапию. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев характерный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 ч после приема препарата и длился в среднем 3 ч. Для того чтобы улучшить переносимость препарата в отношении данных симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы. Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта. Умеренные или тяжелые нежелательные явления, которые, по мнению исследователей, могли быть связаны с режимом терапии, и о которых сообщалось в клинических исследованиях эфавиренза с рекомендуемой дозой в составе комбинированной терапии (n=1008), представлены ниже. Частота явлений определяется с помощью следующего допущения: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100,

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - повышенная чувствительность.

Нарушения психики: часто - беспокойство, депрессия; редко - склонность к аффекту, агрессивность, эйфория, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, суицидальные намерения;

Со стороны нервной системы: часто - патология сновидений, расстройство внимания, головокружение, головные боли, бессонница, сонливость; редко - возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, спутанность сознания, судороги/

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха: редко - вертиго

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; редко - острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - острый гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - зуд; редко - экссудативная полиморфная эритема.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость.

Иммунореактивный синдром

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала проведения комбинированной антиретровирусной терапии может увеличиться риск возникновения воспалительных реакций бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций.

Липодистрофия и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жира тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю перифирического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшинного и внутреннего жира, гипертрофию груди и аккумуляция жира в задней части шеи (горб бизона).

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридимия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

В пострегистрационный период наблюдались следующие побочные реакции: неврозы, параноидальные состояния, мозжечковая атаксия и нарушение равновесия, судороги, кожный зуд, боль в желудке, нарушение зрения, приливы, гинекомастия, печеночная недостаточность, фотоаллергические дерматиты, панкреатит, перераспределение/ накопление жира на задней стороне шеи, молочных железах, животе и в забрюшинном пространстве, шум в ушах и тремор.

Дети и подростки: тип и частота нежелательных явлений у детей в целом аналогична таковой у взрослых, за исключением сыпи, которая у детей встречается чаще, чем у взрослых и более выражена. В клиническом исследовании, включавшем 57 детей, которые получали препарат Стокрин в течение 48-недельного периода, сыпь наблюдалась у 46%; тяжелая форма сыпи наблюдалась у 53% детей. Назначение соответствующих антигистаминных препаратов детям до начала терапии эфавирензом с целью профилактики сыпи может быть целесообразным. Лабораторные показатели

Печеночные ферменты: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) до уровня, более чем в пять раз превышающего верхнюю границу нормы, отмечалось у 3% пациентов из 1008, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг/сут. Сходное повышение наблюдалось у пациентов, получавших контрольную терапию. Среди 156 пациентов, серопозитивных по гепатиту В и/или С, которые получали эфавиренз в дозе 600 мг/сут, у 7% активность ACT и у 8% активность АЛТ более чем в 5 раз превысила верхнюю границу нормы. Из 91 пациента, серопозитивных по гепатиту В и/или С, которые получали контрольную терапию, у 5% активность ACTи у 4 % активность АЛТ повысилась до этого уровня. Повышение активности глутамилтранспептидазы (ГГТ) до уровня, более чем в пять раз превышающего верхнюю границу нормы, наблюдалось у 4% всех пациентов, получавших 600 мг эфавиренза, и у 10% пациентов, серопозитивных по гепатиту В или С. У пациентов, получавших контрольную терапию, частота повышения активности ГГТ до этого уровня составила 1.5-2% независимо от серологической реакции на гепатит В или С. Изолированное повышение активности ГГТ у пациентов, получающих эфавиренз, могут говорить об индукции ферментов, не связанной с токсическим действием на печень.

Амилаза: в клинических исследованиях, включающих 1008 пациентов, асимптоматическое увеличение уровней амилазы в сыворотке более, чем 1.5 раза по сравнению с нормальным уровнем было выявлено у 10% пациентов, принимающих эфавиренз и у 6 % пациентов, проходящих лечение в контрольных режимах. Клиническая значимость асимптоматических увеличений уровня амилазы неизвестна.

Липиды: у некоторых здоровых добровольцев, получавших эфавиренз, наблюдалось повышение уровня общего холестерина на 10-20%. Повышение уровня общего холестерина и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) после приема пищи приблизительно на 20% и 25% соответственно, наблюдалось у пациентов, получавших комбинированную терапию эфавиренз + зидовудин + ламивудин, и приблизительно на 40% и 35% соответственно у пациентов, получавших эфавиренз + индинавир. Влияние эфавиренза на концентрации триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в достаточной степени не изучено. Клиническая значимость описанных данных не установлена.

Симптомы
Терапия, включающая эфавиренз
Контрольная терапия
Тяжелая депрессия
1.6%
0.6%
Суицидальные идеи
0.6%
0.3%
Попытки самоубийства, не приведшие к смерти
0.4%
0%
Агрессивное поведение
0.4%
0.3%
Параноидные реакции
0.4%
0.3%
Маниакальные реакции
0.1%
0%

Условия и сроки хранения

Препарат хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 3 года.

Не использовать препарат по истечении срока, который обозначен на упаковке.

Показания

в составе комбинированной противовирусной терапии для лечения взрослых,
подростков и детей,
инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Противопоказания

тяжелая степень печеночной недостаточности (функциональный класс С по системе Чайлд-Пью);
одновременный прием с терфенадином,
астемизолом,
цизапридом,
мидазоламом,
триазоламом и алкалоидами спорыньи,
поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например,
сердечной аритмия,
длительный седативный эффект или угнетение дыхания);
одновременный прием со стандартными дозами вориконазола,
поскольку эфавиренз значительно уменьшает концентрацию вориконазола в плазме крови,
в свою очередь вориконазол значительно увеличивает концентрацию эфавиренза в плазме крови;
одновременный прием с препаратами,
содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum),
поскольку при этом возможно снижение концентрации эфавиренза в плазме крови и снижение его клинического эффекта;
дети с массой тела менее 40 кг;
повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью

пациенты,
имеющие в анамнезе психиатрические расстройства,
находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики;
при назначении эфавиренза пациентам с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести;
при назначении эфавиренза пациентам,
имеющим судороги (в т.ч.
в анамнезе).

Особые указания

Эфавиренз не должен использоваться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, а также не должен добавляться в качестве единственного средства к неэффективной схеме терапии.

При назначении препаратов, которые следует принимать одновременно с препаратом Стокрин врач должен обратиться к соответствующим «Инструкциям по медицинскому применению» по данным препаратам.

В случае если прием какого-либо антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Прерываемая монотерапия с последующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенной вероятности мутагенных вирусов, устойчивых к терапии.

Кожная сыпь: в клинических исследованиях эфавиренза сообщается о легко и умеренно выраженных высыпаниях, которые обычно исчезают при продолжении терапии. Прием соответствующих антигистаминных и/или ГКС препаратов может улучшить переносимость и способствовать скорейшему исчезновению сыпи. Тяжелая форма сыпи, сопровождаемая волдырями, десквамацией или образованием язв, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, принимавших эфавиренз. Экссудативная полиморфная эритема или синдром Стивена-Джонсона встречалась в 0.14% случаев. Если у пациентов возникает тяжелая форма сыпи, сопровождаемая возникновением волдырей, десквамацией с вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, необходимо немедленно прекратить прием эфавиренза. В случае прекращения терапии эфавирензом необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема других антиретровирусных средств, чтобы избежать появления резистентного к терапии вируса

Сыпь наблюдалась у 26 детей из 57 (46%), получавших препарат Стокрин в течение 48 недель, у трех пациентов наблюдалась тяжелая форма сыпи. Назначение антигистаминных препаратов до начала терапии эфавирензом у детей с целью профилактики возникновения сыпи может быть целесообразным.

Симптомы со стороны психики: имеются данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у пациентов, получавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики. Также имеются постмаркетинговые данные о случаях суицида, бредовых идеях и психозоподобном поведении. Пациентов необходимо предупредить о том, что, если у них развиваются данные симптомы, они должны немедленно связаться со своим врачом. Врач должен определить возможную связь этих симптомов эфавиренза, и, если эта связь подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при продолжении терапии и потенциальной пользы от приема препарата.

Симптомы со стороны нервной системы: у пациентов, получающих эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз/сут в рамках клинических исследований, часто наблюдаются следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации и патология сновидений, а также встречаются и другие нежелательные явления. Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. Пациентов необходимо проинформировать о том, что такие симптомы, если они появляются, обычно исчезают при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны психики, которые встречаются реже. Синдром иммунореконституции: данный синдром наблюдался у пациентов, принимающих комбинацию антиретровирусных препаратов, включая эфавиренз. В начале лечения усиление иммунного ответа вследствие терапии может приводить к воспалительной реакции на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции, нуждающиеся в дальнейшей оценке и лечении.

Заболевания печени: в связи с активным влиянием цитохрома Р450 на метаболизм эфавиренза и ограниченным клиническим опытом применению эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени, препарат Стокрин следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями печени.

Почечная недостаточность: фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако, в связи с тем, что в неизменном виде почками выделяется менее 1% количества эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза.

Пациенты пожилого возраста: поскольку небольшое количество пожилых пациентов включалось в клинические исследования, предположить, что действие препарата на пациентов пожилого возраста отличается от такового у молодых пациентов, не представляется возможным.

Дети: применение эфавиренза у детей младше 3 лет или с массой тела менее 13 кг не исследовалось. Имеются данные, свидетельствующие о том, что у очень маленьких детей фармакокинетика эфавиренза может быть изменена.

Судороги: у пациентов, получавших эфавиренз, судороги наблюдались крайне редко, включая пациентов с наличием судорог в анамнезе. У пациентов, получающих сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, имеющим судороги в анамнезе.

Печеночные ферменты: у пациентов с диагностируемым или подозреваемым гепатитом В и С в анамнезе и пациентов, принимающих препараты, ассоциирующиеся с токсическим воздействием на печень, рекомендуется проводить регулярный контроль печеночных ферментов. У пациентов с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз выше уровня, превышающего в 5 раз верхнюю границу нормы, польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности.

Холестерин: у пациентов, принимающих эфавиренз должен проводиться мониторинг холестерина.

Взаимодействие с тестом на каннабиноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренз. Ложноположительные результаты тестирования наблюдались только при проведении анализа CEDIADAUMulti-LevelТНС, который используется для скрининга, и не наблюдались при проведении других анализов на каннабиноиды, включая тесты, применяемые для подтверждения положительных результатов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не проводилось исследований, направленных на изучение влияния на способность вождения автомобиля и работы с устройствами. Эфавиренз может вызывать головокружение, нарушение внимания, и/или бессонницу. Пациентов следует предупредить, что если у них появятся любые из этих симптомов, им следует избегать вождения автомобиля и управления устройствами.

Применение при нарушении функции почек

Применение при нарушении функции печени

У пациентов с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести не требуется изменение дозы эфавиренза. При этом пациенты должны тщательно наблюдаться на наличие возникновения нежелательных побочных реакций, особенно со стороны нервной системы.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

Стокрин

Торговое название

Международное непатентованное название

Эфавиренз

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, 600 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - эфавиренз 600 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат,

состав оболочки: опадрай желтый, воск карнаубский, чернила пурпурные Opacode ® WB (для надписи)

Описание

Таблетки капсуловидной формы, покрытые оболочкой желтого цвета, с маркировкой «225» на одной стороне

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты прямого действия.

Ненуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы. Эфавиренз

Код АТХ J05AG03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание. У неинфицированных добровольцев максимальная концентрация эфавиренза в плазме крови 1.6-9.1 мкМ достигалась через 5 часов после однократного перорального приема препарата в дозах от 100 мг до 1600 мг. Дозозависимое повышение максимальной концентрации (C max) и увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) наблюдались при приеме доз до 1600 мг. При повышении дозы увеличение этих показателей было непропорциональным ввиду того, что при повышенных дозах препарат абсорбировался не полностью. Время достижения максимальных концентраций в плазме крови (3 - 5 часов) не изменялось после многократного приема препарата, а равновесные концентрации в плазме крови достигались через 6-7 дней.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в стабильном состоянии, средние значения максимальной (C max) и минимальной (C min) концентрации и AUC были линейными при суточных дозах 200 мг, 400 мг и 600 мг. У 35 пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз/сут, C max в стабильном состоянии составила 12.9 µM, C min в стабильном состоянии - 5,6 µM, AUC- 184 µM.

Влияние приема пищи. Биодоступность разовой дозы 600 мг эфавиренза у неинфицированных добровольцев увеличилась на 28% и 79% при применении с пищей с высоким содержанием жира по сравнению с биодоступностью дозы 600 мг, принятой натощак.

Распределение. Эфавиренз прочно связывается с белками плазмы крови (примерно на 99.5-99.75%), преимущественно с альбуминами. У пациентов, инфицированных ВИЧ?1 (n = 9), которые получали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг 1 раз/сут в течение, по меньшей мере, одного месяца, концентрации в спинномозговой жидкости составляли от 0.26 до 1.19% (в среднем - 0.69%) от соответствующей концентрации его в плазме крови. Этот процентный показатель приблизительно в 3 раза выше, чем показатель несвязанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.

Биотрансформация. Клинические исследования и исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется, главным образом, системой цитохрома P450 с образованием гидроксилированных метаболитов с последующей глюкуронидацией этих гидроксилированных метаболитов, которые в основном неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro указывают на то, что CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, отвечающими за метаболизм эфавиренза, и эфавиренз ингибирует изоферменты 2C9, 2C19, и 3A4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1, ингибировал CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической практике.

Экспозиция эфавиренза в плазме крови может быть повышена у пациентов с гомозиготным G516T генетическим вариантом изофермента CYP2B6. Клиническое значение такой взаимосвязи неизвестно; однако возможность повышения частоты и тяжести эфавиренз-ассоциированных побочных реакций исключить нельзя.

Эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома P450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. У неинфицированных добровольцев многократные дозы по 200-400 мг в сутки в течение 10 дней приводили к более низкому накоплению, чем прогнозируемое (на 22-42% ниже), и к более короткому конечному периоду полувыведения по сравнению с приемом разовой дозы.

Выведение. Эфавиренз имеет сравнительно продолжительный период полувыведения до 52 часов после приема однократной дозы и 40-55 часов после многократных доз. С мочой выводится приблизительно 14-34% радиоактивно-меченной дозы эфавиренза и менее 1% дозы эфавиренза в неизменном виде.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции печени. Имеются данные об увеличении периода полувыведения эфавиренза в два раза у одного пациента с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью) после однократного назначения Стокрина, что возможно свидетельствует о более высокой степени кумуляции эфавиренза у таких пациентов. Исследование с применением многократных доз продемонстрировало отсутствие существенного влияния на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью) в сравнении с контрольной группой. Недостаточно данных, чтобы определить влияние на фармакокинетику эфавиренза умеренной и тяжелой форм нарушения функции печени (класс В или С по Чайлд-Пью).

Пол, раса, возраст. Имеются отдельные сообщения, что женщины, представители азиатских национальностей и жители Тихоокеанских островов более подвержены воздействию эфавиренза, хотя нет данных о меньшей переносимости препарата у данных групп. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не исследовалась.

Дети. Фармакокинетические параметры эфавиренза в стабильном состоянии у детей прогнозировались на основании популяционной фармакокинетической модели и представлены в Таблице 1.

Таблица 1 Прогнозируемая стабильная фармакокинетика эфавиренза у ВИЧ-инфицированных детей*

Средняя AUC (0-24)	Средний C max	Средний C min

*Дозировка для пациентов весом менее 40 кг указана только для информации.

Исследования у 49 педиатрических пациентов, получавших эфавиренз в дозе эквивалентной 600 мг в соответствии с весом тела, установили, что C min составила 14.1 μM, C min - 5.6 μM, AUC 216 μM/час. Фармакокинетика эфавиренза у педиатрических и взрослых пациентов одинакова.

Фармакодинамика

Механизм действия. Эфавиренз - это ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1). Активность эфавиренза обусловлена прямым блокированием фермента обратной транскриптазы (ОТ) вируса иммунодефицита человека. Эфавиренз не оказывает значительного ингибирующего действия на ОТ вируса иммунодефицита человека типа 2 (ВИЧ-2) и ДНК-полимеразы человека (α, β, γ или δ).

Антивирусная активность. Свободная концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95% подавления диких штаммов или зидовудин-резистентных лабораторных и клинических штаммов in vitro , колеблется в диапазоне от 0.46 до 6.8 нМ в лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) и макрофагальных/моноцитарных культурах.

Резистентность. Эффективность эфавиренза в клеточной культуре против штаммов ВИЧ-1 с аминокислотными заменами в позициях 48, 108, 179, 181 или 236 в ОТ или с аминокислотными заменами в протеазе ВИЧ-1 была аналогична наблюдаемой для диких штаммов вируса. Однократные замены, которые привели к самой высокой резистентности к эфавирензу в клеточной культуре, соответствовали замене лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, повышение резистентности в 17-22 раза) и лизина на аспарагин в положении 103 (K103N, повышение резистентности в 18-33 раза). В мутациях ВИЧ, экспрессирующих K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в ОТ, наблюдалось более чем 100-кратное уменьшение чувствительности.

Мутация K103N наиболее часто встречается в вирусных штаммах пациентов, у которых наблюдались рецидивы в ходе клинических исследований эфавиренза в сочетании с индинавиром или зидовудином + ламивудином. Эта мутация наблюдалась у 90% пациентов с вирусологической неэффективностью, получавших эфавиренз. Также наблюдались замены в позициях ОТ 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с более низкой частотой, чаще они наблюдались только в сочетании с K103N. Мутация аминокислотного замещения в ОТ, связанного с резистентностью к эфавирензу, не зависела от других антиретровирусных препаратов (АРВП), используемых в комплексе с эфавирензом.

Перекрестная резистентность. Профили перекрестной резистентности для эфавиренза, невирапина и делавирдина в клеточной культуре показали, что мутация K103N ВИЧ-1 сопровождается потерей чувствительности ко всем трем ННИОТ. Два из трех испытанных клинических штаммов, резистентных к делавирдину, явились перекрестно резистентными к эфавирензу и содержали мутацию K103N. Третий штамм с заменой в позиции ОТ 236 не был перекрестно резистентным к эфавирензу.

Вирусные штаммы, выделенные из МКПК пациентов, участвовавших в клинических испытаниях эфавиренза, которые продемонстрировали неудачный результат лечения (по повышению вирусной нагрузки), оценивались на восприимчивость к ННИОТ. Тринадцать штаммов, ранее характеризуемых как резистентные к эфавирензу, также явились резистентными к невирапину и делавирдину. Пять из этих ННИОТ-резистентных штаммов имеют K103N или валин-изолейциновую замену в позиции 108 (V108I) в ОТ. Три из исследуемых штаммов, приведших к неудачному результату лечения эфавирензом, остались восприимчивыми к эфавирензу в клеточной культуре и также были восприимчивыми к невирапину и делавирдину.

Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеаз (ИП) является низкой вследствие наличия различных ферментов-мишеней. Наличие перекрестной резистентности между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами ОТ также маловероятно, вследствие различных участков связывания с мишенью.

Показания к применению

ВИЧ-1 инфекция в составе комбинированной противовирусной терапии у взрослых, подростков и детей старше 6 лет

В настоящее время нет данных по применению Стокрина у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции, когда число CD4 < 50 клеток/мм 3 или при неэффективности терапии с ингибитором протеаз (ИП). Вероятность перекрестной резистентности между Стокрином и ИП не подтверждена, поэтому неизвестна эффективность комбинированной терапии ИП после неэффективности терапии Стокрином.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Комбинированная антиретровирусная терапия (КАРТ). Стокрин следует назначать в комбинации с другими АРВП. Стокрин рекомендовано принимать натощак. Повышения концентраций эфавиренза, наблюдавшиеся после применения Стокрина во время еды, могут приводить к повышению частоты возникновения побочных реакций. Для улучшения переносимости относительно побочных эффектов со стороны нервной системы, рекомендовано принимать препарат перед сном.

Коррекция доз. В случае совместного применения Стокрина с вориконазолом, доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг (каждые 12 ч), а доза Стокрина уменьшена в два раза до 300 мг/сут. При прекращении терапии вориконазолом, доза Стокрина может быть восстановлена до первоначальной дозы. При совместном назначении Стокрина с рифампицином у пациентов с массой тела ≥ 50кг, доза Стокрина может быть увеличена до 800 мг/сут.

Дети и подростки (с 6 до 17 лет с массой тела ≥ 40 кг). Рекомендованная суточная доза Стокрин в комбинации с ИП и/или НИОТ составляет 600 мг в сутки. Стокрин в таблетках следует назначать только детям и подросткам, которые способны легко глотать.

Дети и подростки (от 6 до 17 лет с массой тела <40 кг). Дети и подростки от 6 до 17 лет при массе тела менее 40 кг могут принимать Стокрин в таблетках по 200 мг и 50 мг. Стокрин в таблетках следует назначать детям, которые могут проглотить таблетку.

Дети от 3 до 6 лет с массой тела ≥13 кг . Детям в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела ≥ 13 кг назначается Стокрин в лекарственной форме в виде раствора.

Безопасность и эффективность применения таблеток Стокрина у детей до 3 лет и у детей с массой тела менее 13 кг не установлены.

Побочные действия

Побочные реакции, классифицированные по частоте их возникновения и согласно анатомо-терапевтическим группам. Частота определялась как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000).

Очень часто

Часто

Боли в животе, тошнота, рвота, диарея

Усталость, депрессия

Головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации внимания и необычные сновидения, нарушение внимания, головные боли, нарушение мозжечковой координации и равновесия

Гипертриглицеридемия

Нечасто

Реакции гиперчувствительности, включая экссудативную полиморфную эритему, синдром Стивенса-Джонсона

Острый гепатит, панкреатит

Аффективная лабильность, спутанность сознания, эйфорическое настроение, галлюцинации, психоз, суицидальные идеи, агрессивное поведение, параноидные реакции, маниакальные реакции

Ажитация, амнезия, атаксия, нарушение координации, судороги, патологическое мышление, тремор

Нечеткость зрительного восприятия

Звон в ушах, вертиго

Приливы крови к кожным покровам

Гинекомастия (у мужчин и женщин)

Гиперхолестеринемия

Редко

Печеночная недостаточность

Бред, невроз, завершенный суицид

Фотоаллергический дерматит

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировых отложений (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю периферического и лицевого подкожного жирового слоя, увеличение внутрибрюшных и висцеральных жировых отложений, гипертрофию молочных желез и накопление жировых отложений в задней части шеи (горб бизона)

Инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактацемия

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью)

Одновременный прием эфавиренза с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин) вследствие конкурентного связывания эфавиренза с CYP3A4 и ингибирования метаболизма, которое может привести к серьезным или жизнеугрожающим состояниям, включая аритмию сердца, продолжительный седативный эффект или угнетение дыхания

Одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum ) (из-за возможного снижения концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности эфавиренза)

Беременность и период лактации

Детский возраст до 6 лет с массой тела менее 40 кг

Лекарственные взаимодействия

Ингибиторы или индукторы CYP3A4. Плазменные концентрации Стокрина могут изменяться под действием субстратов, ингибиторов или индукторов CYP3A4. В свою очередь, Стокрин способен изменять плазменные концентрации препаратов, являющихся субстратами для изоферментов CYP3A4 или CYP2B6, вследствие индукции данных изоферментов. При совместном приеме Стокрина с субстратами CYP3A4 в первые дни терапии необходимо соблюдать меры предосторожности вследствие риска повышения концентрации уровней препаратов и развития тяжелых и жизненно угрожающих состояний (сердечная аритмия, длительный седативный эффект, угнетение дыхания). Следует проявлять осторожность при совместном применении эфавиренза с такими препаратами, как производные спорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин), мидазоламом, триазоламом, бепридилом, цизапридом и пимозидом.

Одновременный прием со средствами против ретровирусов

Фосампренавир кальция/ритонавир. Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению фосампренавира кальция.

Атазанавир. Стокрин уменьшает эффект атазанавира. Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению атазанавира для регулирования совместного назначения со Стокрином.

Индинавир/ритонавир . Оптимальная доза индинавира, при назначении в комбинации с эфавирензом, неизвестна. Увеличение дозы индинавира до 1 000 мг каждые 8 часов не компенсирует повышенный метаболизм индинавира по причине приема эфавиренза. При приеме повышенной дозы индинавира (1 000 мг каждые 8 часов) с эфавирензом (600 мг 1 раз/сут), AUC и C max индинавира снизились в среднем на 33-46% и 39-57%, по сравнению с приемом только одного индинавира (800 мг каждые 8 часов). При приеме Стокрина по 600 мг 1 раз/сут с индинавиром/ритонавиром по 800/1 000 мг 2 раза/сут у пациентов с вирусом ВИЧ-1 (n=6), фармакокинетика индинавира и эфавиренза была в целом сопоставима с данными, полученными у неинфицированных добровольцев. При совместном назначении эфавиренза с индинавиром или индинавиром/ритонавиром не требуется коррекции дозы эфавиренза.

Лопинавир/ритонавир. При совместном приеме комбинации лопинавира/ритонавира со Стокрином наблюдается значительное снижение C min лопинавира по сравнению с приемом только комбинации лопинавира/ритонавира. Поэтому при комбинации со Стокрином необходимо увеличить назначаемую дозу комбинации лопинавира/ритонавира в виде таблеток до 500/125 мг или в виде раствора для перорального применения до 533/133 мг (4 капсулы или 6.5 мл) 2 раза/сут с едой. Следует изучить инструкцию по медицинскому применению лопинавира/ритонавира для коррекции совместного назначения этой комбинации со Стокрином.

Дарунавир/ритонавир . При приеме Стокрина (600 мг 1 раз/сут) в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (800/100 мг 1 раз/сут) отмечалось близкая к оптимальной C min дарунавира в плазме крови. Поэтому при применении дарунавира/ритонавира в комбинации со Стокрином следует назначать дарунавир/ритонавир в дозировке 600/100 мг 2 раза/сут. Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению дарунавира/ритонавира для регулирования совместного назначения со Стокрином.

Маравирок . При совместном назначении маравирока (100 мг 2 раза/сут) со Стокрином (600 мг 1 раз/сут), AUC 12 и C max снижались на 45% и 51%, соответственно. Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению маравирока для регулирования совместного применения со Стокрином.

Ралтегравир . При совместном применении эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) в комбинации с ралтегравиром (400 мг разовая доза) отмечалось снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC), максимальной и минимальной концентрации в плазме крови (C max и C min) ралтегравира на 36%, 36% и 21%, соответственно. Механизм взаимодействия основан на индуцировании эфавирензом изоферментов печени UGT1A1. Коррекции дозы для ралтегравира не требуется.

Ритонавир . Изучение одновременного применения Стокрина 600 мг (1 раз/сут перед сном) и ритонавира 500 мг (каждые 12 ч) у неинфицированных добровольцев показало, что эта комбинация плохо переносилась и приводила к увеличению частоты клинических нежелательных явлений (в т.ч. головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений лабораторных показателей (повышение печеночных ферментов). При применении Стокрина вместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянный контроль уровня ферментов печени.

Саквинавир . При приеме саквинавира (1200 мг 3 раза/сут в форме мягких желатиновых капсул) вместе со Стокрином, AUC и C max саквинавира снижались на 62% и 45-50%, соответственно. Применение Стокрина в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ИП не рекомендуется.

Эфавиренз. Одновременное применение Стокрина с другими препаратами, содержащими эфавиренз (например, Атрипла), не рекомендовано, за исключением случаев необходимости коррекции дозы (например, при совместном применении с рифампицином).

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С

Боцепревир. При приеме эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) с боцепревиром (800 мг 3 раза/сут) остаточная концентрация боцепревира в плазме снижается (C min ↓ 44%). Клиническое значение данного снижения неизвестно.

Телапревир . Одновременное применение телапревира и эфавиренза приводит к снижению экспозиции телапревира и эфавиренза. При совместном применении телапревира 1125 мг каждые 8 ч и эфавиренза 600 мг 1 раз/сут, AUC, C max и C min телапревира уменьшились на 18%, 14% и 25%, соответственно, в сравнении с применением только телапревира 750 мг каждые 8 ч. AUC, C max и C min эфавиренза уменьшились на 18%, 24% и 10%, соответственно. Для дополнительной информации о совместном применении телапревира и эфавиренза необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению телапревира.

Симепревир. Совместное назначение симепревира с эфавирензом приводит к значительному снижению концентраций симепревира в плазме крови из-за индукции цитохрома P3A эфавирензом, который может привести к потере терапевтического эффекта симепревира. Совместное введение симепревира со Стокрином не рекомендовано. Более подробную информацию см. в Инструкции по медицинскому применению симепревира.

Антимикробные препараты

Рифампицины. Рифампицин снизил AUC эфавиренза на 26% и C max на 20% у 12 неинфицированных добровольцев. При приеме с рифампицином дозу Стокрина необходимо увеличить до 800 мг/сут у пациентов весом 50 кг и более. Коррекции дозы рифампицина при приеме со Стокрином не требуется.

У неинфицированных добровольцев эфавиренз снижал C max и AUC рифабутина на 32% и 38%, соответственно, и повысил клиренс рифабутина. Рифабутин значительно не влияет на фармакокинетику эфавиренза. Суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50% при совместном применении с эфавирензом. При совместном назначении рифабутина (2-3 раза в неделю) со Стокрином доза рифабутина может быть увеличена на 50%.

Кларитромицин . Одновременное применение Стокрина 400 мг 1 раз/сут с кларитромицином в дозировке 500 мг (каждые 12 ч) в течение семи дней значительно влияет на фармакокинетику кларитромицина. AUC и C max кларитромицина уменьшились на 39% и 26%, соответственно, однако AUC и C max гидроксиметаболита кларитромицина увеличились на 34% и 49%, соответственно, при применении в комплексе со Стокрином. Клиническая значимость этих изменений неизвестна. У 46% неинфицированных добровольцев при приеме Стокрина и кларитромицина появилась сыпь. При совместном применении Стокрина с кларитромицином коррекции дозы Стокрина не требуется. Кларитромицин может быть заменен на другой препарат.

Противогрибковые препараты

Вориконазол . Совместное применение Стокрина (400 мг внутрь 1 раз/сут) с вориконазолом (200 мг внутрь каждые 12 часов) у неинфицированных добровольцев приводило к двустороннему взаимодействию. AUC и C max вориконазола в стабильном состоянии снизилась на 77% и 61%, соответственно, тогда как AUC и C max эфавиренза в стабильном состоянии повысилась на 44% и 38%, соответственно. Совместное применение стандартных доз эфавиренза и вориконазола противопоказано.

После совместного введения эфавиренза (300 мг 1 раз/сут внутрь) с вориконазолом (300 мг 2 раза/сут) у неинфицированных добровольцев, AUC и C max вориконазола понизились на 55% и 36% соответственно, по сравнению с приемом только вориконазола в дозировке 200 мг 2 раза/сут; AUC эфавиренза был эквивалентен, но C max понизился на 14% в сравнении с приемом только эфавиренза в дозировке 600 мг 1 раз/сут.

После совместного введения эфавиренза (300 мг 1 раз/сут внутрь) с вориконазолом (400 мг 2 раза/сут) у неинфицированных добровольцев, AUC вориконазола понизился на 7% и C max увеличился на 36%, по сравнению с приемом только вориконазола в дозировке 200 мг 2 раза/сут. Такие различия не рассматривались как клинически значимые. AUC эфавиренза повысился на 17%, а C max был эквивалентен в сравнении с приемом только эфавиренза в дозировке 600 мг 1 раз/сут.

При совместном применении Стокрина с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола необходимо увеличить до 400 мг 2 раза/сут, а дозу Стокрина необходимо уменьшить на 50%, т.е. до 300 мг 1 раз/сут. При прекращении терапии вориконазолом необходимо восстановить первоначальную дозу Стокрина.

Итраконазол . Совместное применение эфавиренза (600 мг внутрь 1 раз/сут) с итраконазолом (200 мг внутрь каждые 12 часов) у неинфицированных добровольцев снизило стабильный уровень AUC, Cmax, и Cmin итраконазола на 39%, 37% и 44%, соответственно, а те же показатели гидроксиитраконазола на 37%, 35% и 43%, соответственно, по сравнению с приемом только итраконазола. Воздействия на фармакокинетику эфавиренза не оказывалось. Поскольку рекомендаций по дозировке итраконазола сделать нельзя, необходимо рассмотреть альтернативный вариант применения другого противогрибкового препарата.

Позаконазол . Совместное применение Стокрина (400 мг внутрь 1 раз/сут) с позаконазолом (400 мг внутрь 2 раза/сут) снизило AUC и C max позаконазола на 50% и 45%, соответственно, в сравнении с приемом только позаконазола. Следует избегать одновременного приема позаконазола и Стокрина, если польза для пациента не превышает риск.

Антималярийные вещества

Атоваквон и прогуанила гидрохлорид . Совместное применение Стокрина (600 мг 1 раз/сут) с атоваквоном и прогуанилом (250/100 мг 1 раз/сут) снизило AUC и C max на 75% и 44%, соответственно, для атоваквона и AUC на 43% для прогуанила, посредством индукции глюкуронидации. При любой возможности следует избегать одновременного приема атоваквона/прогуанила со Ст окрином .

Артеметер -люмефантрин. Одновременное применение эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) с таблетками артеметер 20 мг/люмефантрин 120 мг (6 раз по 4 таблетки в течение 3 дней) приводило к снижению экспозиции артеметера, дигидроартемизинина (активного метаболита артеметера) и люмефантрина примерно на 51%, 46%, и 21%, соответственно. Экспозиция эфавиренза значительно не изменялась. Необходимо принимать во внимание то, что вследствие снижения концентрации артеметера, дигидроартемизинина и люмефантрина при совместном применении со Стокрином, противомалярийный эффект может снижаться.

Гиполипидемические вещества

Совместное применение эфавиренза с ингибиторами гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы: аторвастатином, правастатином или симвастатином показало снижение концентрации статина в плазме крови у неинфицированных добровольцев. Необходимо проводить периодический мониторинг уровня холестерина. Может потребоваться коррекция дозы статина.

Аторвастатин . Совместное применение Стокрина (600 мг внутрь 1 раз/сут) с аторвастатином (10 мг внутрь 1 раз/сут) у неинфицированных добровольцев снизило AUC и C max аторвастатина в стабильном состоянии на 43% и 12%, соответственно, 2-гидрокси-аторвастатина - на 35% и 13%, соответственно, 4- гидрокси-аторвастатина - на 4% и 47%, соответственно, и общих ингибиторов гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы - на 34% и 20%, соответственно, по сравнению с применением только аторвастатина.

Правастатин. Совместное применение Стокрина (600 мг внутрь 1 раз/сут) с правастатином (40 мг внутрь 1 раз/сут) у неинфицированных добровольцев снизило AUC и C max правастатина в стабильном состоянии на 40% и 18%, соответственно, в сравнении с режимом применения только правастатина.

Симвастатин. Совместное применение Стокрина (600 мг внутрь 1 раз/сут) с симвастатином (40 мг внутрь 1 раз/сут) у неинфицированных добровольцев снизило AUC и C max симвастатина в стабильном состоянии на 69% и 76%, соответственно, активных метаболитов, таких как симвастатиновая кислота - на 58% и 51%, соответственно, общих активных ингибиторов гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы) - на 60% и 62%, соответственно, а общих ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы - на 60% и 70%, соответственно, по сравнению с режимом приема только симвастатина. Совместное примененте эфавиренза с аторвастатином, правастатином или симвастатином не оказало воздействия на значения AUC или Cmax эфавиренза. Коррекции дозы эфавиренза не требуется.

Антикоагулянты

Варфарин/аценокумарол . Взаимодействие варфарина/аценокумарола и Стокрина не изучалось, хотя возможно потенциальное увеличение или уменьшение концентрации в плазме и эффективности варфарина и аценокумарола. Поэтому может потребоваться коррекция дозы варфарина и аценокумарола.

Противосудорожные препараты

Карбамазепин . Совместное применение Стокрина (600 мг внутрь 1 раз/сут) с карбамазепином (400 мг 1 раз/сут) у неинфицированных добровольцев привело к двухстороннему взаимодействию. AUC, C max и C min карбамазепина в стабильном состоянии снизились на 27%, 20% и 35%, соответственно, тогда как AUC, C max и C min Стокрина в стабильном состоянии снизились на 36%, 21%, и 47%, соответственно. AUC, C max и C min карбамазепин-эпоксида (активного метаболита) в стабильном состоянии остались неизменными. Уровни карбамазепина в плазме необходимо периодически контролировать. Данные о совместном применении более высоких доз эфавиренза или карбамазепина отсутствуют; следовательно, нельзя сделать рекомендации относительно дозировки, также необходимо рассмотреть альтернативную противосудорожную терапию.

Прочие противосудорожные препараты . Данные по потенциальному взаимодействию Стокрина с фенитоином, фенобарбиталом и другими противосудорожными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP450 отсутствуют. При применении Стокрина одновременно с такими препаратами существует возможность снижения или увеличения концентраций каждого вещества в плазме; следовательно, необходимо проводить периодический мониторинг уровней их содержания в плазме. Специальные исследования взаимодействия Стокрина с вигабатрином или габапентином не проводились. Не ожидалось наличие клинически значимых взаимодействий, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся исключительно неизменными в моче и маловероятно, что они будут конкурировать за метаболические ферменты и пути выведения, аналогичные метаболическим ферментам и путям выведения Стокрина.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Гормональные контрацептивы

Оральные . При совместном применении оральных контрацептивов (этинилэстрадиола 0.035 мг/норгестимата 0.25 мг 1 раз/сут) и Стокрина (600 мг 1 раз/сут) в течение 14 дней, Стокрин не оказывал воздействия на концентрации этинилэстрадиола. Концентрации в плазме норэлгестромина и левоногестрела, активных метаболитов норгестимата, значительно снижались в присутствии эфавиренза. AUC, C max и C min норэлгестромина снижались на 64%, 46% и 82%, соответственно, и AUC, C max и C min левоногестрела снижались на 83%, 80% и 86%, соответственно. Клиническая значимость этих эффектов не известна. Эффект этинилэстрадиола/норгестимата на концентрацию Стокрина в плазме не наблюдался.

Инъекции . Информация относительно Стокрина и инъекционной гормональной контрацепции ограничена. В трехмесячном исследовании лекарственного взаимодействия депо-медроксипрогестерона ацетата (ДМПА) и Стокрина, уровни прогестерона в плазме для всех субъектов остались ниже 5 нг/мл, с учетом подавления овуляции.

Имплантаты . Взаимодействие между этоногестрелом и Стокрином не изучалось. Имеются отдельные постмаркетинговые сообщения о неэффективности методов контрацепции этоногестрелом у пациентов, принимавших Стокрин. Снижение воздействия этоногестрела, возможно за счет индукции изофермента CYP3A4.

Иммунодепрессанты. При применении иммунодепрессантов, метаболизируемых CYP3A4 (например, циклоспорина, такролимуса или сиролимуса) с эфавирензом, можно ожидать понижения воздействия иммунодепрессантов вследствие индукции CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессантов. В начале и после прекращения терапии Стокрином рекомендуется тщательный мониторинг концентрации иммунодепрессантов в течение минимум 2 недель (до достижения стабильных концентраций).

Метадон . В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков совместное применение эфавиренза с метадоном привело к снижению концентрации метадона в плазме и развитию симптомов абстиненции. Для облегчения симптомов абстиненции требовалось повышение дозы метадона в среднем на 22%. Необходимо проводить мониторинг пациентов и при наличии симптомов абстиненции необходимо увеличивать дозу метадона.

Антидепрессанты. При совместном применении пароксетина и Стокрина клинически значимые эффекты на фармакокинетические параметры отсутствовали. Коррекция дозы препаратов не требуется при совместном применении Стокрина и пароксетина. Сертралин несущественно изменяет фармакокинетику эфавиренза. При совместном применении с эфавирензом C max , C min и AUC сертралина снижались на 28.6-46.3%. Поэтому дозу сертралина необходимо увеличить при применении с эфавирензом для компенсации индукции метаболизма сертралина эфавирензом. Увеличение дозы сертралина определяется клиническим ответом. Наблюдалось снижение AUC и C max бупропиона с замедленным высвобождением (150 мг 1 раз/сут) при применении со Стокрином (600 мг 1 раз/сут) на 55% и 34%, соответственно, AUC гидроксибупропиона не изменялась, а С max увеличилась на 50% вследствие индукции CYP2B6. Увеличение дозы бупропиона определяется клиническим ответом и не должно превышать максимальную рекомендуемую дозу. Коррекция дозы Стокрина не требуется.

Цетиризин . Цетиризин не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетические параметры эфавиренза. Стокрин понижал C max цетиризина на 24%, но не изменял AUC цетиризина. Такие изменения не рассматриваются в качестве клинически значимых. Коррекция дозы препаратов не требуется при совместном применении Стокрина и цетиризина.

Лоразепам. Стокрин повышал C max и AUC лоразепама на 16.3% и 7.3%, соответственно. Маловероятно, что фармакокинетическое взаимодействие Стокрина с лоразепамом будет клинически значимым. Коррекция дозы препаратов не требуется при совместном применении Стокрина и лоразепама.

Антагонисты кальция. Коррекции дозы Стокрина (600 мг 1 раз/сут) при приеме с дилтиаземом (240 мг 1 раз/сут внутрь) у неинфицированных добровольцев приводили к снижению AUC, C max , C max дилтиазема на 69%, 60% и 63%, соответственно; дезацетил дилтиазема на 75%, 64% и 62%, соответственно; N монодезметил дилтиазема на 37%, 28% и 37%, соответственно, в сравнении с введением только дилтиазема. Хотя фармакокинетические параметры эфавиренза были немного повышены (11% -16%), такие изменения не рассматриваются как клинически значимые, поэтому коррекции дозы эфавиренза при введении с дилтиаземом не требуется.

Данные по ожидаемому взаимодействию Стокрина с другими антагонистами кальция, кроме субстратов фермента CYP3A4 (например, верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин) отсутствуют. При одновременном применении Стокрина с одним из этих препаратов существует вероятность снижения концентрации антагониста кальция в плазме крови. Коррекция дозы антагонистов кальция определяется клиническим ответом.

Исследование взаимодействия с каннабиоидами. Стокрин не связывается с каннабиоидными рецепторами. У неинфицированных добровольцев, получивших Стокрин, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиоиды. Для подтверждения положительных результатов следует использовать более специфичный метод газовой хроматографии/масс-спектрометрии.

Особые указания

Стокрин не должен использоваться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, так как это приводит к неэффективности терапии.

Необходимо изучить инструкцию лекарственных препаратов, назначаемых совместно со Стокрином.

Если прием какого-либо АРВП, входящего в состав комбинированной терапии, прекращен в связи с подозрением на непереносимость, следует тщательно рассмотреть вопрос об одновременной отмене всех АРВП. После исчезновения симптомов непереносимости возобновление применения АРВП следует начать одновременно. Прерывистая монотерапия и последовательное повторное назначение АРВП не рекомендованы в связи с повышением вероятности образования мутантных штаммов, устойчивых к этим препаратам.

Совместное введение Стокрина в сочетании с препаратами, которые так же содержат эфавиренз не рекомендовано, за исключением случаев необходимости корректировки дозы, например с рифампином.

Кожная сыпь. В клинических исследованиях Стокрина сообщалось о случаях появления легкой или умеренной сыпи, которая обычно проходила при продолжении лечения. Назначение антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов может улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. Сообщалось о менее чем 1% случаев появления пузырей, влажной десквамации или образования язв у больных, принимающих Стокрин. Случаи возникновения полиморфной эритемы или синдрома Стивенса - Джонсона составили 0.14%. У больных с тяжелой степенью высыпаний, сопровождающейся образованием пузырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, Стокрин нужно отменить. Эфавиренз не рекомендуется пациентам, у которых наблюдались кожные реакции, представляющие угрозу жизни (например, синдром Стивенса-Джонсона). При отмене лечения Стокрином следует также рассмотреть возможность отмены лечения другими АРВП, чтобы избежать появления резистентных вирусов.

В клинических исследованиях средней продолжительностью 123 дня по выявлению частоты развития высыпаний у детей после приема Стокрина, установлено, что высыпания на коже отмечены у 58 из 182 детей (32%), принимавших участие в исследовании. У 6 детей отмечались высыпания тяжелой степени тяжести. Элементы высыпаний проходили полностью на 27 день терапии при наблюдении за пациентами в течение 3-1507 дней. Детям рекомендуется профилактически назначать антигистаминные препараты до начала терапии Стокрином.

Психические симптомы. Пациенты, имевшие нарушения психики в анамнезе, подвержены большему риску развития серьезных побочных реакций со стороны психоэмоциональной сферы. Также имеются постмаркетинговые сообщения о тяжелой депрессии, смерти вследствие суицида, бреде и психозоподобном поведении, хотя прямой связи между развитием подобных симптомов и применением эфавиренза нет. Следует проинформировать пациентов, что при возникновении подобных симптомов, им следует немедленно обратиться к своему врачу, чтобы оценить возможную взаимосвязь возникновения симптомов с применением эфавиренза, и, при подтверждении взаимосвязи, определить соотношение пользы и риска дальнейшей терапии.

Расстройства со стороны нервной системы. В клинических исследованиях часто сообщалось о нежелательных явлениях, таких как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации внимания и патологические сновидения у пациентов, принимавших эфавиренз в дозировке 600 мг/сут. Симптомы нарушения со стороны нервной системы, как правило, начинают проявляться в течение первого или второго дня лечения и обычно проходят после первых 2-4 недель. При появлении таких общих симптомов, пациентов следует проинформировать о том, что они проходят при продолжении лечения и не являются предвестниками последующего развития других, реже встречающихся нарушений со стороны психоэмоциональной сферы.

Эпилептические припадки. У пациентов, принимавших Стокрин, судороги наблюдались редко, в основном, при наличии эпилептических припадков в анамнезе. Пациентам, одновременно принимающим противосудорожные препараты, которые первично метаболизируется в печени, например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходим постоянный контроль уровня данных лекарственных препаратов в плазме крови. При совместном применении карбамазепина со Стокрином, концентрация карбамазепина в плазме крови уменьшалась, поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении эфавиренза пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе.

Влияние пищи. Прием Стокрина с пищей может усилить воздействие эфавиренза и привести к повышению частоты возникновения побочных эффектов. Можно рекомендовать прием Стокрина на голодный желудок, предпочтительно перед сном.

Синдром реактивации иммунитета. Синдром реактивации иммунитета наблюдался у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ), включая Стокрин. На начальном этапе лечения у пациента, иммунная система которого реагирует на КАРТ, может развиться воспалительная реакция на латентные или остаточные оппортунистические инфекции. Подобные реакции следует своевременно выявить и назначить соответствующее лечение.

Развитие аутоиммунных заболеваний (таких, как болезнь Грейвса), стало следствием синдрома реактивации иммунитета, однако, эти заболевания проявлялись в разное время терапии, даже через несколько месяцев после начала лечения.

Специальные группы

Нарушения функции печени. Метаболизм эфавиренза осуществляется через систему цитохрома Р450. Клинический опыт по применению эфавиренза у больных с хроническими заболеваниями печени ограничен, поэтому не рекомендуется принимать Стокрин пациентам со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Существует повышенный риск возникновения тяжелых и потенциально фатальных осложнений у пациентов с заболеваниями печени, включая хронический гепатит В или С, получающих КАРТ. В постмаркетинговых обзорах есть данные о возникновении печеночной недостаточности у пациентов с ранее не диагностированными заболеваниями печени.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести не изучалась. С мочой выводится только 1% эфавиренза, поэтому снижение функции почек не играет большой роли в выведении эфавиренза. Рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести.

Применение в педиатрии. Действие Стокрина не изучалось у детей младше 3 месяцев или с массой тела менее 3.5 кг. Стокрин в виде раствора не следует назначать детям младше 3 лет, потому что фармакокинетика эфавиренза может изменяться в данной возрастной группы. Дети в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела ≥ 13 кг могут принимать препарат в виде раствора. Дети и подростки от 6 до 17 лет при весе тела менее 40 кг могут принимать Стокрин в таблетках по 200 мг и 50 мг.

Применение у пожилых пациентов. Данные клинических исследований эфавиренза у пожилых пациентов недостаточны для установления влияния возраста на применение эфавиренза.

Ферменты печени. Необходим контроль функции ферментов печени у пациентов с диагностированным гепатитом В или С, с подозрением на наличие данных инфекций в анамнезе, и у больных, принимающих лекарственные препараты, оказывающие гепатотоксическое действие. При стойком повышении уровня сывороточных трансаминаз более чем в 5 раз выше верхней границы нормы, у данных пациентов необходимо сопоставить пользу от продолжения лечения с риском развития печеночной недостаточности.

Беременность и период лактации

Имеются сообщения о развитии пороков развития у животных, которым назначался эфавиренз, поэтому пациенткам, принимающим Стокрин, следует избегать беременности. Необходимо всегда использовать методы барьерной контрацепции в дополнении к другим методам контрацепции, например, в сочетании с пероральными или другими гормональными контрацептивами.

Стокрин не следует применять во время беременности. Эфавиренз секретируется в грудное молоко кормящих женщин. Следует учитывать, что ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ ребенку.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортом или потенциально опасными механизмами

Применение Стокрина может вызывать головокружение, ухудшение концентрации внимания и/или сонливость. Необходимо сообщить пациентам, что при возникновении таких симптомов следует избегать таких потенциально опасных работ, как управление автотранспортом или движущимися механизмами.

Передозировка

Симптомы: наблюдается усиление симптомов со стороны нервной системы: головокружение, бессонница, сонливость, нарушение внимания и патология сновидений, головные боли.

Лечение: поддерживающая терапия, мониторинг жизненно важных показателей организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки Стокрина не существует. Поскольку Стокрин активно связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что с помощью диализа возможно значительное удаление препарата из крови.

Форма выпуска и упаковка

По 30 таблеток помещают в пластмассовые флаконы из полиэтилена высокой плотности белого цвета, запаянные защитной мембраной и с навинчивающейся крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми. На флакон наклеивают самоклеющуюся бумажную этикетку и вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

клинически значимая повышенная чувствительность к препарату;
одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом или тризоламом (поскольку конкурирование ифавиренца за CYP3A4 может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений - сердечных аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания).

Состав

* -

30 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.
6 шт. - упаковки ячейковые контурные (7) - пачки картонные.

90 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.

* непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ; в РФ принято написание международного наименования - ифавиренц.

Формы выпуска выберите для подробного просмотра

Передозировка

Дополнительная информация

Фармокологическое действие

Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1).

Фармакокинетика

Данные о фармакокинетике препарата Стокрин не предоставлены.

Укажет вам на поведение лекарства в организме: механизм поступления, распределение в тканях, способность накапливаться, пути и скорость выведения из организма и др.

Лекарственное взаимодействие

Это важная информация, от которой зависит эффективность лечения. Помните, что одновременный прием нескольких лекарственных средств может привести либо к обоюдному усилению лечебных свойств (что чревато появлением побочных эффектов или симптомов передозировки), либо к угнетающему действию друг на друга (следствие этого – отсутствие эффекта от лечения).

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: тошнота (10.4%), диарея (6.8%).

Лабораторные анализы	Объединенные данные клинических испытаний DMP 266-005; 266-006; 266-020
Лабораторные анализы	Стокрин (n=393)	Контроль (n=250)
Общий анализ крови
Снижение количества нейтрофилов (<750/мкл)	3%	4%
Биохимия крови
Повышение общего билирубина (>2.5 х ВГН*)	1%	8%
Повышение АСТ (>5 х ВГН)	2%	3%
Повышение АЛТ (>5 х ВГН)	3%	2%
Повышение ГГТ (>5 х ВГН)	4%	2%
Повышение амилазы (>2 х ВГН)	2%	2%
Повышение уровня глюкозы (>250 мг/дл)	1%	2%

*ВГН - Верхняя граница нормы.

Нежелательные эффекты, которые может оказать лекарство на организм человека. Частота и выраженность таких проявлений возрастает при длительном употреблении лекарственных препаратов, приеме высоких дозировок. Возникновение побочных эффектов должно быть поводом обратиться к врачу для уменьшения дозировки или отмены препарата.

Условия хранения

Препарат следует хранить при температуре от 15° до 30°С.

Особые указания

У больных, получающих Стокрин, следует вести постоянное наблюдение за уровнем холестерина.

Использование в педиатрии

У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг действие Стокрина не изучалось.

Обратите внимание на информацию о возможности управления транспортным средством, работы с механизмами и других особенностях, связанных с приемом препарата.

Информация предоставлена справочником лекарственных средств «Видаль».